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アルファ セクレターゼは、アミロイド前駆体タンパク質(APP) をその膜貫通領域で切断するタンパク質分解 酵素のファミリーです。具体的には、アルファ セクレターゼは、 APP がベータ セクレターゼとガンマ セクレターゼによって処理されるときに、アルツハイマー病関連ペプチドであるアミロイド βを生成するフラグメント内で切断します。アルファ セクレターゼ経路は、主な APP 処理経路です。したがって、アルファ セクレターゼの切断はアミロイド β の形成を防ぎ、APP 処理における非アミロイド形成経路の一部であると考えられています。アルファ セクレターゼは、細胞表面に発現し、細胞膜に固定されているADAM (「ディスインテグリンおよびメタロプロテアーゼドメイン」) ファミリーのメンバーです。いくつかのそのようなタンパク質、特にADAM10 は、アルファ セクレターゼ活性を持つことが特定されています。 APPはαセクレターゼによって切断されると、細胞外ドメイン（APPsαと呼ばれる断片）を細胞外環境に放出します。このプロセスはエクトドメインシェディングと呼ばれます。 [1]
ADAM10 は、ディスインテグリンドメインとプロドメインの2 つのタンパク質ドメインで構成されていますが、APP の処理にはプロドメインのみが必要です。 [2]他の ADAM タンパク質、ADAM17 (TACE、腫瘍壊死因子 α 変換酵素とも呼ばれます)、[3] ADAM9、[4]およびADAM19 [5]もアルファ セクレターゼとして同定されています。膜アンカー ドメインを欠く変異 ADAM9 (MDC9 またはメルトリン ガンマとも呼ばれます) の細胞外発現は、アルファ セクレターゼ経路を利用したアルツハイマー病の予防および治療の多くの可能性のある手段の 1 つとして示唆されています。[6]細胞内では 2 つの異なる様式のアルファ セクレターゼ活性が観察されています。構成的活性は主に細胞表面で発生し[要出典] 、細胞内の制御機構とは無関係です。一方、制御活性は主にゴルジ体で発生し、プロテイン キナーゼ Cの活性に依存します。ゴルジ体のα-セクレターゼ活性は、膜タンパク質の成熟過程においてAPP基質をめぐってβ-セクレターゼ経路と直接競合すると考えられている。 [7] APPが細胞表面に到達した後、α-セクレターゼによる細胞表面の切断は非常に迅速である。[8]
アルファセクレターゼの活性は、学習と記憶の形成の調節に関与していると考えられています。APPsαエクトドメインの放出は、アポトーシスシグナル伝達を阻害し、シナプス形成を促進する神経栄養効果を有し、ADAM10が過剰発現すると、このプロセスがアップレギュレーションされます。[9]アルファセクレターゼ活性は、シグナル伝達ペプチドPACAPに反応してアップレギュレーションされることも観察されています。[10]
ADAM10を含む関連α-セクレターゼも、MHCクラスIタンパク質などの他の膜貫通タンパク質の同様の成熟イベントに関与していることが示唆されています。最近の証拠によると、そのようなタンパク質の一部は、まずα-セクレターゼによってエクトドメインに処理され、その後、別のアルツハイマー関連プロテアーゼ複合体、プレセニリン複合体のγ-セクレターゼによって切断されることが示唆されています。[11] Notch経路はAPP処理と多くの類似点があり、ADAM10によって部分的に制御されています。[12]
参考文献
- ^ Lammich, S; Kojro, E; Postina, R; Gilbert, S; Pfeiffer, R; Jasionowski, M; Haass, C; Fahrenholz, F (1999). 「アルツハイマー病アミロイド前駆体タンパク質の、ディスインテグリンメタロプロテアーゼによる構成的かつ調節されたαセクレターゼ切断」Proc Natl Acad Sci USA . 96 (7): 3922–7. Bibcode :1999PNAS...96.3922L. doi : 10.1073/pnas.96.7.3922 . PMC 22396 . PMID 10097139.
- ^ Fahrenholz, F; Gilbert, S; Kojro, E; Lammich, S; Postina, R (2000). 「ディスインテグリンメタロプロテアーゼADAM10のアルファセクレターゼ活性。ドメイン構造の影響」Ann NY Acad Sci . 920 (1): 215–22. Bibcode :2000NYASA.920..215F. doi :10.1111/j.1749-6632.2000.tb06925.x. PMID 11193153. S2CID 33281087.
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