進化
アポリポタンパク質は哺乳類に特有のものではありません。多くの陸生および海洋脊椎動物にもその変異体が存在します。[ 12 ] APOEは、約4億年前に魚類と四足動物が分岐する前に、 APOC1の遺伝子重複によって生じたと考えられています。機能的に類似したタンパク質が襟鞭毛虫類にも見つかっており、これは、すべての動物の誕生よりも前に存在した非常に古い種類のタンパク質であることを示唆しています。[ 13 ]
3 つの主要なヒト対立遺伝子( E4、E3、E2 ) は、約 750 万年前の霊長類とヒトの分岐後に生じた。これらの対立遺伝子は、機能の変化をもたらした非同義変異の副産物である。最初に現れた対立遺伝子は E4 であった。霊長類とヒトの分岐後、ヒトの系統では 4 つのアミノ酸変化があり、そのうち 3 つはタンパク質の機能に影響を与えなかった (V174L、A18T、A135V)。4 番目の置換 (T61R) は、スレオニンをアルギニンと交換し、タンパク質の機能を変化させた。この置換は、霊長類とヒトの分岐とデニソワ人とヒトの分岐の間の 600 万年のギャップのどこかで起こった。なぜなら、まったく同じ置換がデニソワ人のAPOEで見つかったからである。[ 14 ]
約22万年前、 APOE4遺伝子の112番目のアミノ酸（Arg112Cys）でアルギニンからシステインへの置換が起こり、E3アレルが生じた。最後に、8万年前、 APOE3遺伝子の158番目のアミノ酸（Arg158Cys）でアルギニンからシステインへの置換が起こり、E2アレルが生じた。[ 15 ] [ 13 ]
構造
タンパク質
Apoe-Eは299アミノ酸長で、複数の両親媒性αヘリックスを含んでいます。結晶構造解析によると、ヒンジ領域がタンパク質のN末端領域とC末端領域をつないでいます。N末端領域（ 1～167番目の残基）は、非極性側がタンパク質の内側を向くように、逆平行の4つのヘリックス束を形成しています。一方、C末端ドメイン（206～299番目の残基）には3つのαヘリックスが含まれており、これらは大きな疎水性表面を露出させ、水素結合と塩橋を介してN末端ヘリックス束ドメインのαヘリックスと相互作用します。C末端領域には、低密度リポタンパク質受容体（LDLR）結合部位も含まれています。[ 18 ]
多型
APOEは多型性であり、[ 19 ] [ 20 ] 3つの主要な対立遺伝子（ε2、ε3、ε4）があります。APOE -ε2（cys112、cys158）、APOE-ε3（cys112、arg158）、およびAPOE-ε4（arg112、arg158）です。[ 5 ] [ 21 ] [ 22 ]これらの対立遺伝子型は、112番目と158番目の位置で1つまたは2つのアミノ酸しか違いませんが、[ 23 ] [ 24 ] [ 25 ]これらの違いによりAPOEの構造と機能が変わります。
APOEにはいくつかの低頻度多型が存在する。APOE5は、移動率に基づいてE5fとE5sの2つのサブタイプに分類される。APOE5 E5fとAPOE7を合わせた数は、日本人男性の2.8%に見られた。[ 26 ] APOE7は、244位と245位のグルタミン酸残基がリジン残基に置き換わったAPOE3の変異である。[ 27 ]
APOEアイソフォームについては、他の保護遺伝子との相互作用を含め、まだ多くのことが解明されていません。[ 66 ]そのため、APOE多型が認知、アルツハイマー病の発症、心血管疾患、テロメア短縮などに及ぼす影響について断定的な発言をする前に、注意が必要です。これらの有害な結果を主張する引用されている研究の多くは、再現されていない単一の研究からのものであり、このアイソフォームに関する検証されていない仮定に基づいています。2007年の時点では、APOE多型が若年層の認知に影響を与えるという証拠はなく（若年層のAPOE4年齢層で視覚作業記憶が優れている可能性を除く）、またAPOE4アイソフォームが感染症のリスクを高めるという証拠もありませんでした。[ 67 ]
しかし、APOE4アレルとアルツハイマー病との関連性は、白人集団と比較して少数民族集団では異なる形で弱いことが示されている。[ 9 ] APOE4アレルをホモ接合で持つヒスパニック/ラテン系およびアフリカ系アメリカ人は、それぞれアルツハイマー病を発症するオッズが2.2倍および5.7倍であった。[ 68 ] [ 9 ]ホモ接合のAPOE4アレルは東アジア集団ではさらに強い影響を及ぼし、日本人集団はヘテロ接合集団と比較してオッズが33倍であった。[ 69 ]このアレルをホモ接合で持つ白人はオッズが12.5倍であった。[ 68 ] [ 9 ]
臨床的意義
アルツハイマー病
2012年現在、E4変異体は、さまざまな民族グループにおける晩発性散発性アルツハイマー病（AD）の既知の最大の遺伝的リスク因子である。 [ 77 ]しかし、E4変異体はすべての集団でリスクと相関するわけではない。ナイジェリア人は、世界の人口の中で観察されたAPOE4アレル頻度が最も高いが、[ 78 ]彼らの間ではADはまれである。[ 78 ] [ 79 ]これは、彼らのコレステロール値が低いことが原因かもしれない。[ 78 ] [ 79 ] [ 80 ] [ 81 ] 2つのE4アレルを持つ白人と日本人は、E4アレルを持たない人と比較して、75歳までにADを発症するリスクが10～30倍高い。これは、アミロイドとの相互作用が原因である可能性がある。[ 82 ] APOE4の存在は、男性よりも女性でADのリスクを高めるため、性別特異的な効果がある。[ 83 ]アルツハイマー病は、ペプチドβアミロイド の凝集体の蓄積を特徴とし、アポリポタンパク質Eは細胞内および細胞間でその分解を促進します。アイソフォームAPOE-ε4は、この分解を促進する効果が他のものほど高くないため、この遺伝子変異を持つ人はADに対する脆弱性が高まります。[ 84 ]
アルツハイマー病のアミロイド仮説には疑問が呈されており、2021年のサイエンス誌の記事では「煙を取り除いても火が消えないのと同じように、アミロイドプラークを減らしてもアルツハイマー病の経過には影響しない可能性がある」と主張されている。[ 85 ]有効なアミロイド仮説がなくても、リーリンシグナル伝達がアルツハイマー病に関与する重要なプロセスの1つであることが明らかになり[ 86 ] 、E4変異体が神経細胞のリーリン受容体の1つであるApoER2と相互作用し、それによってリーリンシグナル伝達を阻害することが示されていることから、E4変異体の役割は十分に説明できる。[ 86 ]
アルツハイマー病患者の40～65%が少なくとも1つのε4アレルを保有しているにもかかわらず、APOE4は疾患の決定因子ではない。アルツハイマー病患者の少なくとも3分の1はAPOE4陰性であり、APOE4ホモ接合体の中には疾患を発症しない人もいる。しかし、2つのε4アレルを持つ人は、アルツハイマー病を発症するリスクが最大20倍になる。[ 87 ]また、 APOE2アレルがアルツハイマー病において保護的な役割を果たす可能性があるという証拠もある。 [ 88 ]したがって、アルツハイマー病のリスクが最も高く、発症年齢も早い遺伝子型はAPOE4,4である。APOE3,3遺伝子型を基準として（この遺伝子型を持つ人のリスクレベルを1.0とみなして）、白人集団のみを対象とした場合、APOE4,4遺伝子型を持つ人はアルツハイマー病を発症するオッズ比が14.9となる。 APOE3,4遺伝子型を持つ人はオッズ比が3.2であり、2アレルと4アレルを1つずつ持つ人（APOE2,4）はオッズ比が2.6である。2アレルと3アレルをそれぞれ1つずつ持つ人（APOE2,3）はオッズ比が0.6である。2アレルを2つ持つ人（APOE2,2）もオッズ比は0.6である。[ 89 ]
ApoE4はアルツハイマー病の発症確率を大幅に高めることがわかっていますが、2002年の研究では、APOEアレルをどのような組み合わせで持っている人でも、中年期の高血清総コレステロールと高血圧は独立した危険因子であり、これらが合わさると、後にADを発症するリスクがほぼ3倍になる可能性があると結論付けています。[ 81 ]研究者たちは、データから予測して、血清コレステロール値を下げることで、ApoE4アレルを2つ持っている人でもアルツハイマー病のリスクが減り、ADを発症する確率が9倍または10倍から2倍にまで低下する可能性があると示唆しています。[ 81 ]
ほとんどの年齢層とAPOE遺伝子型において、女性は男性よりもADを発症する可能性が高い。発症前のε4アレルを持つ女性は、男性よりも有意に多くの神経機能障害を抱えている。[ 90 ]
APOE-ε4は、ADだけでなく、純粋なα-シヌクレイン病における認知症のリスクも高めます。[ 91 ] APOE -ε4の海馬萎縮への影響は、より広範な神経変性が起こる前の、ADの初期段階の軽度な段階でより顕著であると示唆されています。[ 46 ]
アミロイドβに対するモノクローナル抗体に基づくアルツハイマー病の最初の疾患修飾療法が承認され、病気の進行を遅らせるようになったことで、APOE遺伝子型判定は、治療中の患者の副作用リスクを評価する上でも重要になってきています。2024年11月、欧州医薬品庁のヒト用医薬品委員会は、再審査手続きを経て、アポリポタンパク質E ε4（ApoE ε4）非保有者またはヘテロ接合体における早期アルツハイマー病の治療を目的とした医薬品Leqembiの販売承認を推奨する肯定的な意見を採択しました。[ 92 ] [ 93 ]この医薬品の申請者はEisai GmbHです。[ 92 ]
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