HIVワクチン開発

HIVワクチンは、予防ワクチンまたは治療ワクチンのいずれかになる可能性のあるワクチンであり、つまり、HIV感染から個人を保護するか、HIV感染者を治療することになります。HIVワクチンは、HIVに対する免疫反応を誘発するか（能動ワクチンアプローチ）、HIVに対する既成の抗体で構成されるか（受動ワクチンアプローチ）のいずれかであると考えられています。^[1]

RV 144試験と Imbokodo 試験で研究された 2 つの活性ワクチン療法は、一部の個人で HIV を予防できることを示しました。ただし、予防効果は比較的少数の個人にのみ認められ、持続性もありませんでした。これらの理由から、HIV ワクチンはまだ市場に認可されていません。

1984年、HIVがエイズを引き起こすことが確認された後、米国保健福祉長官 マーガレット・ヘックラーは、 2年以内にワクチンが利用可能になると宣言しました。 ^{[2]しかし、}適応免疫系を準備してウイルスエンベロープタンパク質を認識させても、HIV感染を防ぐことはできませんでした。

HIVワクチンの開発は、他の従来のワクチンとは多くの点で異なっている（1996年時点）：^[3]

• 従来のワクチンは、感染から回復した個人に見られる再感染に対する自然免疫を模倣しますが、回復したエイズ患者はほとんどいません。
• ほとんどのワクチンは感染を防ぐものではなく、病気を防ぐものです。HIV 感染は、エイズを引き起こす前に長期間潜伏状態になることがあります。
• 最も効果的なワクチンは、不活化または弱毒化された生きた生物です。不活化された HIV-1 は抗原性を保持せず、生きたレトロウイルスワクチンの使用は安全性の問題を引き起こします。

ウイルスエンベロープのエピトープは、他の多くのウイルスのエピトープよりも変化に富んでいます。さらに、gp120タンパク質の機能的に重要なエピトープは、糖化、三量体化、受容体誘導性構造変化によってマスクされており、中和抗体でブロックすることが困難です。

これまでに開発されたワクチンが無効である理由は、主に次の 2 つの関連する要因によるものです。

• まず、HIV は変異性が非常に高いです。ウイルスは免疫システムによって課される選択圧に迅速に反応する能力があるため、感染した人の体内のウイルス集団は通常、適応免疫システムの 2 つの主要な手段である体液性免疫 (抗体媒介) と細胞性免疫 ( T 細胞媒介) を回避できるように進化します。
• 第二に、HIV 分離株自体が非常に多様です。HIV は、遺伝的多様性の度合いが高い複数のサブタイプに分類できます。したがって、ワクチンによって生じる免疫反応は、この多様性を考慮できるほど広範である必要があります。この広範さを欠くワクチンは、効果がない可能性が高いです。

信頼性の高い抗体反応を刺激することが困難であったため、細胞傷害性Tリンパ球による反応を刺激するワクチンの開発が試みられました。^{[4] [5]}

この課題に対するもう一つの答えは、既知のすべてのHIV株の中で最も変動の少ない成分を含む単一のペプチドを作成することでした。^[6]

HIVに感染した人のすべてではないが、少数の人が自然に広域中和抗体（BNAbs）を産生してウイルスを抑制し、これらの人々は何十年も無症状のままであることが観察されている。2010年代以降、複数の無関係な人々で発見されているため、VRC01と類似のBNAbsが主要な候補となっている。^[7]これらの抗体はCD4を模倣し、保存されたCD4結合部位を競合する。これらの抗体はすべてV _H鎖の生殖細胞系列起源を共有しており、 IVIG1-2遺伝子の少数のヒト対立遺伝子のみがそのような抗体を産生することができる。 ^[8] EnvはHIV表面上のタンパク質で、細胞への感染を可能にする。EnvはHIVウイルス粒子の表面から伸びている。スパイク状のタンパク質は「三量体」で、3 つの同一分子から成り、それぞれ糖タンパク質 120 (gp120) と呼ばれるキャップ状の領域と、Env をウイルス膜に固定する糖タンパク質 41 (gp41) と呼ばれる幹を持っています。Env の機能部分のみが一定のままですが、これらは通常、分子の構造によって免疫システムから隠されています。X 線分析と低解像度の電子顕微鏡検査により、Env の全体的な構造といくつかの重要な特徴が明らかになりました。しかし、その複雑で繊細な構造のため、タンパク質全体の構造をより高解像度で画像化することは困難でした。3 つの新しい論文では、Env の安定化形態を使用して、完全な三量体のより鮮明な画像を取得しています。Sriram Subramaniam 博士率いる NCI の研究チームは、クライオ電子顕微鏡を使用して Env 構造を調べました。この研究は、2013 年 10 月 23 日のNature Structural and Molecular Biologyに掲載されました。^[9]

ワクチン研究の典型的な動物モデルはサルであり、多くの場合マカクザルである。サルは研究目的でSIVまたはキメラSHIVに感染させることができる。しかし、ワクチン接種によって中和抗体を誘導しようとする十分に実証された方法は、異種の一次HIV分離株を中和する抗体を刺激することが非常に困難であるため、行き詰まっている。^[10]ウイルスエンベロープに基づくいくつかのワクチンは、チンパンジーやマカクを同種ウイルスの感染から保護したが、^[11]臨床試験では、同様の構成で免疫化された人間が後にHIV-1に曝露した後に感染した。^[12]

SIVとHIVの間にはいくつかの違いがあり、動物モデルの使用に課題をもたらす可能性があります。動物モデルは非常に有用ですが、時には議論の的となることもあります。^[13]

ヒトのHIVに非常によく似た新しい動物モデルがあります。活性化CD4+ T細胞殺傷の直接的な結果としての全身免疫活性化をマウスで実施することで、HIVの挙動をテストする新しい方法が可能になります。^{[14] [15]}

NIAIDが資金提供した SIV 研究では、サイトメガロウイルス (CMV) ベースの SIV ワクチンをサルに投与すると、ウイルスが封じ込められることが示されています。通常、ウイルスの複製と拡散は感染後数日以内に発生しますが、ワクチン誘導による T 細胞の活性化とウイルス複製部位へのリクルートメントには数週間かかります。研究者は、活性化されたエフェクター メモリ T 細胞を維持するように設計されたワクチンは、ウイルス複製を最も早い段階で阻害する可能性があると仮説を立てました。^{[引用が必要]}

特定のワクチンには、特殊な動物モデルも必要になる場合があります。たとえば、VRC01 型抗体を生成するように設計されたワクチンには、ヒトのような V _H対立遺伝子が必要です。マウスなどの生物の場合、有用な模倣体を生成するには、ヒト対立遺伝子をゲノムに挿入する必要があります。^[16]マウスはエイズの実験動物でもあり、マウスのエイズとヒトのエイズは似ています。免疫学的分析と遺伝学的研究により、マウスの H-2 複合体に耐性遺伝子があることが明らかになりました。これは、マウスの遺伝的差異が HIV 疾患の特徴を変える可能性があることを示唆しています。欠陥のあるマウス白血病ウイルスは MAIDS の主な病因物質であり、ウイルスの複製がなくても疾患を誘発できるようです。標的細胞の増殖とオリゴクローナル増殖はウイルスによって誘発され、マウスに見られる免疫抑制を示唆し、傍腫瘍性症候群と呼ばれます。これは、MAIDS マウスの抗腫瘍剤に対する良好な反応によってさらに裏付けられています。この動物モデルは、病気の進行におけるHIVの欠陥とHIVの複製の役割、また体内でHIVの標的細胞を特定することの重要性など、エイズに関する新しい仮説の出現を実証するのに役立ちます。^[17]

いくつかのワクチン候補が臨床試験のさまざまな段階にあります。

初期のアプローチのほとんどは、HIV エンベロープタンパク質に焦点が当てられてきました。少なくとも 13 種類のgp120およびgp160エンベロープ候補が、主に米国で AIDS ワクチン評価グループを通じて評価されています。ほとんどの研究は gp41/gp160 ではなく gp120 に焦点が当てられました。後者は一般に製造が難しく、当初は gp120 フォームよりも明らかな利点がなかったためです。全体として、これらはさまざまな集団で安全かつ免疫原性があり、ほぼ 100% の受信者で中和抗体を誘導しましたが、CD8+ 細胞傷害性 T リンパ球(CTL) を誘導することはほとんどありませんでした。哺乳類由来のエンベロープ調製物は、酵母や細菌で生成された候補よりも中和抗体の誘導に優れています。ワクチン接種プロセスには多くの繰り返しの「ブースター」注射が含まれていましたが、 HIV 曝露を中和する希望を持つために必要な高い抗 gp120 抗体価を誘導して維持することは困難でした。 ^{[引用が必要]}

いくつかの組み換えカナリア痘 ベクターが利用可能になったことで、他のウイルスベクターにも一般化できる可能性のある興味深い結果が得られました。より多くの遺伝子/エピトープを含めることでカナリア痘ベクターの複雑さが増すと、ウイルスベクターの投与量を増やすよりも、検出可能な CTL を持つボランティアの割合が大幅に増加しました。ボランティアの CTL は、 HIV の一次分離株に感染した末梢血単核細胞を殺すことができ、誘導された CTL に生物学的意義がある可能性があることを示唆しています。さらに、少なくとも一部のボランティアの細胞は、他の系統の HIV に感染した細胞を殺すことができましたが、認識パターンはボランティア間で均一ではありませんでした。カナリア痘ベクターは、系統間で機能的な CTL 応答を誘導した最初の候補 HIV ワクチンです。アフリカでの候補ワクチンの最初のフェーズ I 試験は、1999 年の初めにウガンダのボランティアを対象に開始されました。この研究では、ウガンダのボランティアが、ウガンダで流行しているHIVのサブタイプAとDに対して活性なCTLをどの程度持っているかが判明した。2015年に南アフリカで行われたHVTN 100と呼ばれる第1相試験では、カナリア痘ベクターALVACと、サハラ以南のアフリカで流行しているサブタイプCのHIVに適合したgp120タンパク質とMF59アジュバントの組み合わせがテストされた。ワクチン療法を受けた人は、早い段階で強力な免疫反応を示し、療法は安全であった。^[18]

感染していない人を対象に第 I 相試験に進んでいる他の戦略としては、ペプチド、リポペプチド、DNA、弱毒化 サルモネラベクター、p24 などがあります。具体的には、以下の 1 つ以上を誘発する候補ワクチンが求められています。

• 広範囲のHIV一次分離株に対して活性な中和抗体。
• 大多数の受信者において細胞傷害性 T 細胞反応が認められる。
• 強い粘膜免疫反応^[19 ]

2011年、マドリード国立バイオテクノロジーセンターの研究者らは、新しいワクチンMVA-Bの第1相臨床試験のデータを発表しました。このワクチンは健康な被験者の92%に免疫反応を引き起こしました。^[20]

2016年に、不活化全HIV-1ワクチンSAV001の初の第I相ヒト臨床試験の結果が発表された。ワクチンに使用されたHIVは、放射線によって化学的および物理的に不活化された。2012年にカナダで実施されたこの試験では、良好な安全性プロファイルが実証され、HIV-1に対する抗体が誘発された。 ^[21]このワクチンの開発者であるカナダのウェスタン大学シューリック医科歯科大学のチルヨン・カン博士によると、ワクチン接種後、gp120とp24に対する抗体はそれぞれ8倍と64倍に増加した。^[22]

VRC01の研究ラインでは、免疫付与のためにCD4結合部位を特異的に露出させる「eOD-GT8」抗原が生み出され、時間の経過とともに他の部位の露出が少なくなるように改良された。^[23]ほとんどの（しかしすべてではない）^[8]人間が必要な対立遺伝子を持っていることが判明したため、問題は送達方法に移った。2021年、マウスと霊長類での試験で有望な結果が出た後、科学者らは、さらに開発された（eOD-GT8 ^[24]を含む「env-gag VLP mRNAプラットフォーム」経由）ワクチンが安全で効果的であることが確認された場合、HIVに対するmRNAワクチンの第1相試験を実施する予定であると発表した。 ^{[25] [26]} 2022年1月17日、IAVIとModernaはmRNA技術を用いたHIVワクチンの第1相試験を開始した。^[27] 2022年3月14日、国立衛生研究所は「3つのmRNA HIVワクチンの臨床試験」を開始したと報告した。第一段階の試験は2023年7月に終了する予定です。^[要出典]

予防HIVワクチン

• 組み換えアデノウイルス5型HIVワクチン（V520と呼ばれる）は、2つの第2b相研究、PhambiliとSTEPでテストされました。2004年12月13日、北米、南米、カリブ海諸国、オーストラリアの施設で、3,000人の参加者を対象とした新しいHIVワクチンの第2相臨床試験であるSTEP研究の参加者募集が開始されました。 ^{[28]この試験は、米国}国立衛生研究所（NIH ）の一部門である国立アレルギー感染症研究所（NIAID ）と製薬会社のメルク社 が共同で資金提供しました。メルク社は、HIV特異的細胞性免疫を刺激するためにV520を開発しました。これは、体がHIVに感染した細胞を殺すT細胞を生成するように促します。以前の小規模な試験では、参加者への副作用がなかったため、このワクチンは安全であることがわかりました。^[29] V520には、 3つのサブタイプB HIV遺伝子（ gag、pol、nef ）のキャリアとして機能する弱毒化アデノウイルスが含まれています。サブタイプBは、研究サイトの地域で最も蔓延しているHIVサブタイプです。アデノウイルスは、風邪などの上気道疾患の主な原因の1つです。ワクチンには弱毒化アデノウイルスに格納された3つのHIV遺伝子のみが含まれているため、研究参加者はHIVに感染したり、ワクチンによって呼吸器感染症になったりすることはありません。2007年9月、V520ワクチン接種により一部の受信者でHIV感染リスクが増加することが判明したため、V520の治験は中止されると発表されました。^[30]使用された組み換えアデノウイルスが直面している最大の問題は、アデノウイルスへの以前の曝露の結果として、アデノウイルス特異的抗体の有病率が高いことです。アデノウイルスベクターや現在HIVワクチンに使用されている他の多くのウイルスベクターは、ベクターに対する急速な記憶免疫応答を誘発します。その結果、挿入された抗原（HIV抗原）に対するT細胞反応の発達が阻害される^[31]。この試験の結果はワクチン開発戦略の再検討を促した。^[32]
• フェーズIIb試験であるHVTN 505は2009年に開始されましたが、無益性の要件を満たしたため2013年に中止されました。
• 潜在的に広範囲に中和する抗体が実験室でクローン化されており（モノクローナル抗体）、受動ワクチンの 臨床試験でテストされています。^[24] 2016年5月には、HIV予防のためのモノクローナル抗体の最初のフェーズIIb試験である抗体媒介予防（AMP）試験（HVTN 703およびHVTN 704）が開始されました。HVTN 703およびHVTN 704では、CD4結合部位を標的とするVRC01モノクローナル抗体はHIV感染を予防できないことが判明しました。^[33]
• 2017年、ヤンセンとHVTNは、モザイクベクターワクチンAd26.Mos4.HIVと、世界中のすべてのHIVサブタイプの感染を予防するように設計されたリン酸アルミニウムアジュバント添加Clade C gp140ワクチンを試験するHVTN 705 / Imbokodoと呼ばれる第IIb相試験を開始しました。^[34] 2021年にNIHは、 Imbokodo第2b相試験ではHIV感染の統計的に有意な減少は得られなかったと発表しました。^[35]
• 2019年、キューバのワクチンであるテレバックVIHは、2年後に臨床試験の第一段階を通過し、開発の第二段階に移行すると判断されました。^{[36] [37]}

治療用HIVワクチン

ビオサンテックは、HIVのtatタンパク質を標的とするTat Oyiと呼ばれる治療用ワクチンを開発した。このワクチンはフランスで、高活性抗レトロウイルス療法でウイルス抑制を達成し、皮内Tat Oyiワクチン接種後に抗レトロウイルス薬の投与を中止した48人のHIV陽性患者を対象に、二重盲検第I/II相試験で試験された。^[38]

予防HIVワクチン

受動的な予防的 HIV ワクチンはまだ第 III 相に到達していませんが、いくつかの能動的な予防的 HIV ワクチン候補は第 III 相に入っています。

• 2003 年 2 月、VaxGen 社は、研究対象集団内で HIV 感染の統計的に有意な減少が見られなかったため、同社のAIDSVAX B/Eワクチンは北米では失敗だったと発表しました。
• AIDSVAX B/E は、ALVAC とともに、HIV 予防に部分的な有効性を示したタイのRV 144ワクチン試験の構成要素でした。AIDSVAX B/E および ALVAC ワクチンは、HIV エンベロープのgp120部分をターゲットとしました。この研究には、HIV に感染していない 16,395 人の参加者が含まれ、そのうち 8197 人がタイで蔓延しているHIV タイプ B および Eをターゲットとした 2 つの実験ワクチンによる治療を受け、8198 人にはプラセボが投与されました。参加者は 3 年間、6 か月ごとに HIV 検査を受けました。3 年後、ワクチン群の HIV 感染率はプラセボ群と比較して約 30% 減少しました。ただし、ワクチン接種前にすでに HIV に感染していた 7 人 (プラセボ群 2 人、ワクチン群 5 人) を考慮すると、その差は 26% になりました。^[39] RV 144試験でワクチンを接種し、HIV外膜のV2ループに対するIgG抗体を産生した参加者は、産生しなかった参加者よりも感染する可能性が43％低いことが判明したが、IgA産生は抗体を産生しなかった参加者よりも感染リスクが54％高かった（ただしプラセボよりは悪くない）。ワクチン接種を受けた参加者から採取されたウイルスはV2領域に変異があった。サルでのSIVワクチンの試験では、この領域に対する抗体を産生する動物の方がSIVに対する抵抗性が高いことがわかった。そのため、さらなる研究は、V2ループに対するIgG反応を誘発するように設計されたワクチンの作成に焦点が当てられると予想される。^[40]
• 2020年に第IIb-III相試験がHVTN 702 /「Uhambo」は、ALVAC/gp120/MF59ワクチンは安全で害はないが、南アフリカした。Uhamboワクチン療法によるワクチン接種は2016年後半に始まり、2020年初頭に中止された。^[41]
• 2020年、Ad26.Mos4.HIVとアジュバント添加C群gp140ワクチンレジメンが、HVTN 706/「Mosaico」と呼ばれる第3相試験に入った。このレジメンは、HIVの複数の世界的な株に対して設計されたアデノウイルスベクターワクチンとタンパク質ワクチンの組み合わせである。^[42]この試験は効果がなかったため、2023年1月に終了した。^[43]

治療用HIVワクチン

治療用 HIV ワクチン候補はまだ第 3 相試験に達していません。

2012年7月のHIVワクチンおよびマイクロビサイド資源追跡作業部会の報告書によると、2011年にHIVワクチン研究に8億4500万ドルが投資されたと推定されています。^[44]

HIVワクチン開発の経済的課題としては、エイズワクチンが開発されると政府やNGOが限界費用まで価格を下げることができる可能性があるため、事前購入約束（または事前市場約束）が必要であることが挙げられる。^[45]

理論的には、あらゆるHIVワクチンはHIVウイルス粒子の複製サイクルを阻害または停止する必要があります。^[46]ワクチンのターゲットは、HIVウイルス粒子の複製サイクルの次の段階である可能性があります。

• ステージI. 自由状態
• ステージ II. 愛着
• ステージIII. 浸透
• ステージIV. 脱殻
• ステージ V. 複製
• ステージ VI. 組み立て
• ステージ VII. 解放

したがって、HIV ワクチンの現在の可能なアプローチは以下のとおりです。

• 血液から HIV ウイルス粒子を除去するための生物学的、化学的、および/または物理的なアプローチ。

• HIV ウイルス粒子の貪食。
• HIVウイルス粒子の化学的または有機的な捕捉（ウイルス粒子の周囲に皮膚または追加の膜を形成すること）
• ウイルス粒子への化学的または有機的な付着

ここで、「損傷」とは、ウイルス粒子がフェーズ II からフェーズ VIIのいずれかを処理する能力を阻害または停止することを意味します。方法のさまざまな分類は次のとおりです。

• 方法の性質上:
  • 物理的方法（ステージI-VII）
  • 化学的および生物学的方法（ステージI-VII）
• HIVウイルス粒子構造の標的を損傷することによって：^{[47] [48]}
  • ドッキング糖タンパク質gp120の損傷^[49]（ステージI-III、VI、VII）
  • 膜貫通糖タンパク質gp41の損傷^[50]（ステージI-III、VI、VII）
  • ウイルス粒子マトリックスの損傷（ステージI-III、VI、VII）
  • ウイルス粒子カプシドの損傷（ステージI-III、VI、VII）
  • 逆転写酵素の損傷（ステージI-VII）
  • RNAの損傷（ステージI-VII）

• gp120に結合する血液中の化学物質または有機化合物の挿入。仮説的には、受容体を持つCD4細胞膜の断片である可能性があります。これらの受容体の任意の化学的および有機的代替物 (gp120 に結合する能力を持つ) も使用できます。
• CD4 細胞の受容体に結合する化学物質または有機化合物を血液中に挿入します。

• 付着、浸透、脱殻、統合、複製、組み立て、および/または放出を阻害するための生物学的、化学的または物理的なアプローチ。

感染細胞の生命機能を阻害する：

• 感染細胞の代謝を阻害する
• 感染細胞のエネルギー交換を阻害する

GBウイルスC （GBV-C）（別名G型肝炎ウイルス）に重複感染したHIV患者は、GBV-Cを持たない患者よりも長く生存できるという報告があるが、患者は他の点で異なる可能性がある。GBV-Cは、将来のHIVワクチンの開発に役立つ可能性がある。^[51]

生弱毒化ワクチンはポリオ、ロタウイルス、麻疹に対して非常に効果的であるが、ヒトにおけるHIVに対する試験は行われていない。生ウイルスへの逆戻りは理論上の安全性の懸念であり、これまで生弱毒化HIV-1ワクチンの臨床開発を妨げてきた。科学者は、毒性のない生弱毒化HIV-1ワクチンを開発するための新しい戦略を研究している。例えば、ウイルスのコドン（遺伝コードを形成する3つのヌクレオチドの配列）を操作して、適切なタンパク質翻訳に非天然アミノ酸に依存するようにし、複製を可能にする遺伝子組み換え型のHIVが作成された。このアミノ酸は人体にとって異物であるため、ウイルスは複製できない。^[52]最近の証拠は、HIVに対してユニバーサルCAR NK細胞を使用することを示唆している^{[53] [54]}

• カボテグラビル
• COVID-19 ワクチン
• HIVワクチン試験ネットワーク
• 世界エイズワクチンデー

• ワクチン研究センター (VRC) - 予防的 HIV ワクチン研究に関する情報
• NIAID HIVワクチン接種サイト（DAIDS）
• 世界ワクチン予防接種同盟（GAVI）
• 国際エイズワクチン推進機構（IAVI）
• エイズワクチン推進連合（AVAC）
• 米軍HIV研究プログラム（MHRP）
• 最初のワクチン候補の調査
• HIV.gov - 米国連邦国内 HIV/AIDS リソース
• HIVtest.org - お近くのHIV検査場を探す
• 科学者たちは少しずつエイズ研究の進歩を遂げている - ニューヨークタイムズ、2019年3月8日
• 治療行動グループ