ABO式血液型

ABO式血液型は、ウィーン大学（現在のウィーン医科大学）の病理解剖学研究所に勤務していたオーストリアの医師、カール・ラントシュタイナーによって初めて発見されました。1900年、彼は試験管内で異なる人の血清と赤血球を混ぜると赤血球が凝集すること、また一部の人間の血液は動物の血液とも凝集することを発見しました。^{[ 7 ]}彼は2文の脚注を書いています。

健康な人間の血清は、動物の赤血球だけでなく、他の個体由来のヒトの赤血球も凝集させることが多い。この現象が個体間の先天的な違いに関係しているのか、あるいは何らかの細菌による損傷の結果なのかはまだ解明されていない。^{[ 8 ]}

これは、人間の血液に変異が存在するという最初の証拠でした。それまでは、すべての人間の血液は同じだと考えられていました。翌年の1901年、彼はある個人の血清が特定の個人の血清とのみ凝集するという決定的な観察を行いました。これに基づいて、彼は人間の血液をA群、B群、C群の3つのグループに分類しました。彼は、A群の血液はB群と凝集するが、自身の型とは決して凝集しないと定義しました。同様に、B群の血液はA群と凝集します。C群の血液は、AとBの両方と凝集するという点で異なります。^{[ 9 ]}

これは、ラントシュタイナーが1930年にノーベル生理学・医学賞を受賞した血液型の発見である。彼の論文では、特定の血液型間の相互作用を同種凝集と呼び、また、 ABO式血液型における抗原抗体反応の実際の基礎となる凝集素（抗体）の概念も導入した。 ^{[ 10 ]}彼は次のように主張した。

少なくとも2種類の凝集素が存在し、1つはAに、もう1つはBに、そして両方がCに含まれていると言えるだろう。赤血球は、同じ血清中に存在する凝集素に対して不活性である。^{[ 9 ]}

こうして彼は2つの抗原（凝集原AとB）と2つの抗体（凝集素、抗Aと抗B）を発見した。彼の3番目のグループ（C）はA抗原とB抗原の両方が存在しないが、抗Aと抗Bを含んでいることを示した。^{[ 10 ]}翌年、彼の学生であるアドリアーノ・ストゥルリとアルフレッド・フォン・デカステッロは4番目のタイプを発見したが、名前を付けず、「特定のタイプではない」とだけ呼んだ。^{[ 11 ] [ 12 ]}

1910年、ルドヴィク・ヒルシュフェルトとエミール・フライヘル・フォン・ドゥンゲルンは、ラントシュタイナーがCと命名したグループに0（ヌル）という用語を導入し、シュトゥルリとフォン・デカステロが発見した型にABという用語を導入した。彼らはまた、血液型の遺伝的継承を初めて説明した人物でもある。^{[ 13 ] [ 14 ]}

チェコの血清学者ヤン・ヤンスキーは、 1907年に地元の雑誌で独自に血液型分類を導入した。^{[ 15 ]}彼はローマ数字のI、II、III、IV（現代のO、A、B、ABに相当）を使用した。ヤンスキーは知らなかったが、アメリカの医師ウィリアム・L・モスは同じ数字を使用してわずかに異なる分類を考案した。^{[ 16 ]}彼のI、II、III、IVは現代のAB、A、B、Oに相当した。^{[ 12 ]}

これら2つのシステムは医療現場で混乱と潜在的な危険を引き起こした。モスのシステムはイギリス、フランス、アメリカで採用された一方、ヤンスキーのシステムはヨーロッパのほとんどの国とアメリカの一部で好まれた。この混乱を解消するため、アメリカ免疫学会、アメリカ細菌学会、病理細菌学会は1921年にヤンスキー分類を優先的に採用するよう共同で勧告した。^{[ 17 ]}しかし、モスのシステムが使用されていた地域では特にこの勧告は守られなかった。^{[ 18 ]}

1927年、ランドシュタイナーはニューヨークのロックフェラー医学研究所に移籍した。血液型分類に関する国立研究評議会の委員会のメンバーとして、彼はヤンスキーとモスのシステムをO、A、B、ABの文字に置き換えることを提案した。（ヒルシュフェルトとフォン・ドゥンゲルンが導入したドイツ語のヌルを表す数字0の使用に関して、他の人々が「ohne 」（なし、またはゼロ）を表す文字Oを使用していたため、別の混乱が生じた。ランドシュタイナーは後者を選んだ。^{[ 18 ]}）この分類は国立研究評議会に採用され、国立研究評議会分類、国際分類、そして最も一般的には「新しい」ランドシュタイナー分類として知られるようになった。この新しいシステムは徐々に受け入れられ、1950年代初頭までには普遍的に採用されるようになった。^{[ 19 ]}

輸血における血液型の実用化の最初の試みは、1907 年にアメリカの医師ルーベン・オッテンバーグによって行われた。大規模な応用は、第一次世界大戦 (1914 ～ 1915 年) 中に、クエン酸が血栓予防に使用され始めたときに始まった。^{[ 10 ]}フェリックス・バーンスタインは、1 つの遺伝子座における複数の対立遺伝子の正しい血液型遺伝パターンを1924 年に実証した。 ^{[ 20 ]}イギリスのワトキンスとモーガンは、ABOエピトープは糖によって付与され、具体的にはA 型にはN-アセチルガラクトサミン、 B 型にはガラクトースが付与されることを発見した。 ^{[ 21 ] [ 22 ] [ 23 ]} ABH 物質はすべて糖脂質に結合していると主張する多くの文献が発表された後、フィンネらは、 （1978）は、ヒト赤血球糖タンパク質にはポリラクトサミン鎖^{[ 24 ]}が含まれており、ABH物質が結合しており、抗原の大部分を占めていることを発見した。^{[ 25 ] [ 26 ] [ 27 ]} ABH抗原を運ぶ主な糖タンパク質は、バンド3およびバンド4.5タンパク質とグリコフォリンであることが確認された。^{[ 28 ]}その後、山本らのグループは、A、B、Oエピトープを付与する正確なグリコシルトランスフェラーゼセットを示した。^{[ 29 ]}

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  ABO式血液型を決定する糖鎖を示す図
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  学生の血液検査。3滴の血液を抗B血清（左）と抗A血清（右）に混ぜ合わせます。抗A血清との凝集反応から、この人はA型であることが示唆されます。
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  ヒトの免疫グロブリン抗原には、非常に類似した化学構造を共有しながらも明確に異なる3つの基本的な変異体が存在する。赤い丸は、ヒト免疫グロブリンの抗原結合部位（抗体結合部位とも呼ばれる）の化学構造に違いがある箇所を示している。O型抗原には結合部位がないことに注目されたい。^{[ 30 ]}

A型血液型には約20のサブグループがあり、そのうちA1とA2が最も一般的です（99%以上）。A1はA型血液全体の約80%を占め、残りのほとんどはA2です。^{[ 38 ]}これらの2つのサブグループは、輸血に関しては必ずしも互換性があるとは限りません。A2の人の中にはA1抗原に対する抗体を産生する人がいるためです。まれに、血液型判定時に合併症が発生することがあります。^{[ 38 ]}

DNAシーケンス技術の発展により、ABO遺伝子座の対立遺伝子の数が大幅に増加し、それぞれが輸血に対する反応に基づいてA、B、Oに分類されるが、DNA配列の変異によって区別できることが明らかになった。白人には、血液型を決定するABO遺伝子の一般的な対立遺伝子が6つ存在する。^{[ 39 ] [ 40 ]}

同じ研究では、一般的に糖鎖修飾活性が弱い18の希少アレルも特定されました。Aの弱いアレルを持つ人は、抗A抗体を発現することがありますが、これらは体温で抗原と安定的に相互作用しないため、通常は臨床的に重要ではありません。^{[ 41 ]}

Cis ABは、A抗原とB抗原が単一の親から一緒に伝達される別のまれな変異型である。^{[ 42 ]}

血液型A、B、O、ABの分布は、世界各地の人口によって異なる。また、ヒトの亜集団内でも血液型の分布にばらつきが見られる。

英国では、人口における血液型の頻度分布は、地名の分布や、ケルト人、ノルマン人、デーン人、アングロ・サクソン人、ノルマン人など、地名に形態素を、人口に遺伝子をもたらした一連の侵略や移住と、依然としてある程度の相関関係を示している。先住民のケルト人はO型血液が多い傾向があり、他の集団はA型血液が多い傾向があった。^{[ 43 ]}

2 つの一般的な O アレル、O01 と O02 は、最初の 261ヌクレオチドをグループ A アレル A01 と共有しています。^{[ 44 ]}しかし、グループ A アレルとは異なり、その後グアノシン塩基が欠失します。このフレームシフト変異により、早期終止コドンが生じます。この変異は世界中で見られ、おそらくアフリカからの人類の移住よりも前に存在していたと考えられます。O01 アレルは O02 アレルよりも前に存在していたと考えられています。

進化生物学者の中には、ABO遺伝子には4つの主要な系統があり、O型を生み出す突然変異がヒトで少なくとも3回発生したと理論づけている者もいる。^{[ 45 ]}最も古いものから最も新しいものまで、これらの系統はA101/A201/O09、B101、O02、O01という対立遺伝子から構成されている。O対立遺伝子が継続的に存在しているのは、平衡選択の結果であると仮説が立てられている。^{[ 45 ]}これらの理論はいずれも、O型血液が最初に進化したという従来の理論と矛盾する。

食品や環境抗原（細菌、ウイルス、植物抗原）には、 AおよびB糖タンパク質抗原と十分に類似したエピトープが存在する可能性がある。生後数年間にこれらの環境抗原に対して産生された抗体は、後の人生で輸血中に接触するABO不適合赤血球と交差反応を起こす可能性がある。抗A抗体は、インフルエンザウイルスに対する免疫応答に由来すると考えられており、そのエピトープはA糖タンパク質のα-DN-ガラクトサミンと十分に類似しているため、交差反応を引き起こすことができる。抗B抗体は、大腸菌などのグラム陰性細菌に対して産生された抗体がB糖タンパク質のα-D-ガラクトースと交差反応を起こすことに由来すると考えられている。^{[ 46 ]}

しかし、対立遺伝子の多様性の進化を促す力は、単に負の頻度依存選択である可能性が高い。膜抗原の希少変異体を持つ細胞は、他の宿主由来の抗原を持つ病原体から免疫系によって容易に区別される。したがって、希少型を持つ個体は病原体を検出する能力が高い。ヒト集団で観察される高い集団内多様性は、個体に対する自然選択の結果であると考えられる。^{[ 47 ]}

ABO抗原は、止血（出血の制御）に関与するフォン・ヴィルブランド因子（vWF）糖タンパク質にも発現しています^{[ 50 ]}。実際、O型血液は出血しやすい性質があり^{[ 51 ]}、血漿vWFで観察される全遺伝的変異の30%はABO血液型の影響によって説明され^{[ 52 ]}、O型血液の人は通常、非O型血液の人よりもvWF（および第VIII因子）の血漿レベルが著しく低いことが知られています^{[ 53 ] [ 54 ]} 。さらに、vWFのCys1584変異体（vWFのアミノ酸多型）を持つO型血液型の頻度が高いため、vWFはより速やかに分解されます[55]。ADAMTS13 （^{vWF切断プロテアーゼ}）の遺伝子は、ABO血液型と同じ遺伝子座であるヒト染色体9バンドq34.2にマッピングされています。 vWF のレベルが高いのは、初めて虚血性脳卒中（血栓によるもの）を発症した人に多く見られます。この研究の結果、発症は ADAMTS13 多型によって影響を受けず、唯一の重要な遺伝的要因は血液型であることがわかりました。 ^{[ 56 ]}

ABO(H)血液型抗原は、血小板上のvWFのリガンドである血小板糖タンパク質Ibαなど、他の止血関連糖タンパク質にも運ばれます。^{[ 57 ]}これらの他の止血糖タンパク質におけるABO(H)抗原発現の意義は完全には解明されていませんが、出血や血栓症にも関係している可能性があります。

母子間のABO血液型不適合は、通常、新生児溶血性疾患（HDN）を引き起こしません。これは、ABO血液型に対する抗体は通常IgM型であり、胎盤を通過しないためです。しかし、O型の母親の場合、IgG ABO抗体が産生され、赤ちゃんはABO溶血性新生児疾患を発症する可能性があります。^{[ 58 ]}

ヒト細胞では、ABOアレルとそのコードするグリコシルトランスフェラーゼは、いくつかの腫瘍性疾患で報告されている。^{[ 59 ]}抗GTA/GTBモノクローナル抗体を用いて、これらの酵素の喪失が膀胱および口腔上皮の悪性と相関することが実証された。^{[ 60 ] [ 61 ]}さらに、正常なヒト組織におけるABO血液型抗原の発現は、上皮の分化の種類に依存する。口腔癌を含むほとんどのヒト癌では、基礎となるメカニズムの一部として重要な事象として、A抗原およびB抗原の発現低下が挙げられる。^{[ 62 ]}いくつかの研究では、腫瘍発生に伴って口腔癌でGTAおよびGTBの相対的なダウンレギュレーションが起こることが観察されている。^{[ 62 ] [ 63 ]}さらに最近では、ゲノムワイド関連研究（GWAS）により、膵臓癌感受性に関連するABO遺伝子座の変異が特定されている。^{[ 64 ]} さらに、別の大規模な GWAS 研究では、ABO 血液型と FUT2 分泌型状態が腸内マイクロバイオームにおける特定の細菌種の存在と関連付けられています。この場合、関連付けられたのはBacteroides 属とFaecalibacterium 属でした。 同じ OTU (操作的分類単位) のBacteroides は炎症性腸疾患と関連していることが示されており、^{[ 65 ] [ 66 ]}したがって、この研究は、ABO 血液型抗原が健康および疾患におけるヒトマイクロバイオームの直接的な調節の候補として重要な役割を果たすことを示唆しています。^{[ 67 ]}

ABO遺伝子を含む27の遺伝子座の組み合わせに基づく多遺伝子座遺伝的リスクスコア研究では、新規発症および再発性冠動脈疾患イベントのリスクが高い個人と、スタチン療法による臨床的利益の向上が特定されました。この研究は、コミュニティコホート研究（マルメ食生活とがん研究）と、一次予防コホート（JUPITERおよびASCOT）および二次予防コホート（CAREおよびPROVE IT-TIMI 22）の4つの追加のランダム化比較試験に基づいています。^{[ 68 ]}