δ-オピオイド受容体

δ-オピオイド受容体（デルタオピオイド受容体、または単にデルタ受容体とも呼ばれ、DORまたはDOPと略される）は、抑制性の7回膜貫通型Gタンパク質共役受容体であり、 Gタンパク質G _i /G ₀に共役し、エンケファリンを内因性リガンドとして持つ。^{[ 5 ]} δ-オピオイド受容体が主に発現する脳の領域は、種モデルによって異なる。ヒトでは、δ-オピオイド受容体は脳の基底核と新皮質領域で最も強く発現している。 ^{[ 6 ]}

内因性オピオイド受容体システムは鎮痛作用があることでよく知られていますが、痛みの調節におけるδオピオイド受容体活性化の正確な役割については、依然として議論の余地があります。受容体活性は種によって異なることが知られているため、これは使用するモデルにも依存します。デルタ受容体の活性化は鎮痛作用をもたらし、おそらくμオピオイド受容体アゴニストの重要な増強因子として作用します。しかし、デルタアゴニズムはあらゆるμアゴニズムを強く増強するようです。したがって、選択的μアゴニストでさえ、適切な条件下では鎮痛作用を引き起こす可能性がありますが、他の条件下では全く引き起こさない可能性があります。^{[ 7 ] [ 8 ]}ただし、μオピオイド受容体によって調節される痛みとδオピオイド受容体によって調節される痛みは異なるタイプであり、DORは慢性痛の侵害受容を調節し、MORは急性痛を調節するという主張もあります。^{[ 9 ]}

デルタ作動薬が呼吸抑制を引き起こすかどうかの証拠はまちまちである。高用量のデルタ作動薬ペプチドDPDPEはヒツジで呼吸抑制を引き起こした。^{[ 10 ]}対照的に、ペプチドデルタ作動薬デルトルフィンIIと非ペプチドデルタ作動薬(+)-BW373U86は、鎮痛効果に影響を与えることなく、呼吸機能を刺激し、強力なμオピオイドアゴニストアルフェンタニルの呼吸抑制効果を阻害した。^{[ 11 ]}したがって、δオピオイドアゴニストは非常に高用量では呼吸抑制を引き起こす可能性があるが、低用量では逆の効果を示す可能性が高く、この事実から、DPI-3290のような混合μ/デルタ作動薬は、現在鎮痛に使用されているμ作動薬よりもはるかに安全な、非常に有用な薬剤となる可能性がある。多くのデルタ作動薬は高用量で発作を引き起こす可能性もあるが、すべてのデルタ作動薬がこの効果を示すわけではない。^{[ 12 ]}

さらに興味深いのは、抗うつ効果^{[ 13 ]}と動物のうつ病モデルにおける脳内のBDNF産生のアップレギュレーション[ ^{14 ]}の両方の確固たる証拠に基づき、デルタアゴニストが新しいクラスの抗うつ薬として開発される可能性です。これらの抗うつ効果は、δ-およびμ-オピオイド受容体で作用する内因性オピオイドペプチドと関連付けられており[15]、^{RB - 101}などのエンケファリナーゼ阻害剤によっても生成されます[16]。^{しかし、ヒトモデルでは、}抗うつ効果に関するデータは決定的ではありません。2008年にアストラゼネカが行った第2相臨床試験NCT00759395では、15人の患者が選択的デルタアゴニストAZD 2327で治療されました。結果は気分に有意な影響がないことを示しており、δ-オピオイド受容体の調節はヒトの気分の調節に関与しない可能性があることを示唆しています。しかし、投与量は低用量であり、薬理学的データも決定的なものではない。^{[ 17 ] [ 18 ]}さらなる試験が必要である。

δ-オピオイド受容体機能のもう1つの興味深い側面は、μ/δ-オピオイド受容体の相互作用の可能性です。この可能性の極限には、μ/δオピオイド受容体オリゴマーの可能性があります。この証拠は、モルヒネやDAMGOなどの典型的なμおよびδアゴニストの結合プロファイルが、両方の受容体を共発現する細胞と、それぞれを個別に発現する細胞で異なることから生じます。さらに、Fanらの研究は、いずれかの受容体の遠位カルボキシル末端が切断されると結合プロファイルが回復することを示しており、末端がオリゴマー化に役割を果たしていることを示唆しています。^{[ 19 ]}これは興味深いですが、Javitchらの反論は、オリゴマー化の考えが誇張されている可能性があることを示唆しています。ジャビッチらはRETを利用して、RETシグナルは受容体間の実際の結合形成というよりも、受容体間のランダムな近接性により特徴的であることを示し、結合プロファイルの不一致はオリゴマー化による新たな効果ではなく、下流の相互作用の結果である可能性を示唆した。 ^{[ 20 ]}それにもかかわらず、受容体の共発現は依然としてユニークであり、気分障害や痛みの治療に役立つ可能性がある。

最近の研究では、デルタ受容体を活性化する外因性リガンドが虚血プレコンディショニングとして知られる現象を模倣することが示されている。^{[ 21 ]}実験的には、短時間の一時的な虚血が誘発されると、その後長時間の血液供給の中断が行われた場合でも、下流の組織は強力に保護される。DOR活性を持つオピエートとオピオイドはこの効果を模倣する。ラットモデルでは、DORリガンドの導入により、有意な心臓保護効果が得られる。^{[ 22 ]}

比較的最近まで、δ受容体の研究に利用できる薬理学的ツールはほとんどありませんでした。そのため、選択的リガンドが以前から利用可能であった他のオピオイド受容体と比較して、δ受容体の機能に関する理解ははるかに限られています。

しかし、現在では、DPDPEやデルトルフィンIIなどのペプチド、SNC-80 ^{[ 23 ]}、より強力な(+)- BW373U86 [ ^{24 ] 、}以前の薬剤で見られた痙攣の問題を引き起こさない新しい薬剤DPI-287 [ 25 ]、およびより選択性の高いδアゴニストよりもはるかに強力な鎮痛剤である混合μ/δアゴニストDPI-3290 ^{[ 26 ]などの非ペプチド薬を含む、いくつかの選択的δオピオイド受容体アゴニストが利用可能で}ある。δ受容体の選択的アンタゴニストも利用可能であり、最もよく知られ^ているのはオピオイド誘導体ナルトリンドールである。^{[ 27 ]}

アゴニスト

ペプチド

• ロイシンエンケファリン
• メチオニンエンケファリン
• デルトルフィン
• ダドル
• DPDPE

非ペプチド

• ADL-5859 ^{[ 28 ]}
• BU-48
• BW373U86
• DPI-221
• DPI-287
• DPI-3290
• RWJ-394674 -
• SNC-80
• TAN-67
• アモキサピン（部分作動薬）^{[ 29 ]}
• カンナビジオール（アロステリックモジュレーター、非選択的）^{[ 30 ]}
• デスメチルクロザピン
• ミトラギニン^{[ 31 ]}
• ミトラギニンプソイドインドキシル^{[ 31 ]}
• ノルブプレノルフィン（末梢性）
• N-フェネチル-14-エトキシメトポン
• 7-スピロインダニルオキシモルホン
• テトラヒドロカンナビノール（アロステリックモジュレーター、非選択的）^{[ 30 ]}
• TRV250（バイアスアゴニスト）^{[ 32 ]}
• ゾルファノール

δ-オピオイド受容体は、_β2アドレナリン受容体^{[ 33 ]}、アレスチンβ1 _[ ^{34 ] 、} GPRASP1 [ ^{35 ]と}相互作用することが示されている。

• κ-オピオイド受容体
• μ-オピオイド受容体

• 「オピオイド受容体：δ」。IUPHAR受容体およびイオンチャネルデータベース。国際基礎臨床薬理学連合。2014年2月23日のオリジナルからアーカイブ。2007年7月23日に取得。
• 米国国立医学図書館の医学主題見出し（MeSH）における「delta+Opioid+Receptor」