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| 臨床データ | |
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| その他の名前 | スピロ(2H-インドール-2,1'(5'H)-インドリジン)-7'-酢酸、6'-エチル-1,2',3,3',6',7',8',8'a-オクタヒドロ-4-メトキシ-α-(メトキシメチレン)-3-オキソ-、メチルエステル、(αE,1'S,6'S,7'S,8'as)- |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| ケムスパイダー |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ２３Ｈ３０Ｎ２Ｏ５ |
| モル質量 | 414.502 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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ミトラギニン擬似インドキシルは、ミトラギニンの活性代謝物である7-ヒドロキシミトラギニンの転位生成物である。[1]
ミトラギニン擬似インドキシルは、7-ヒドロキシミトラギニンの代謝物として血液中で生成される。[2]
薬理学
ミトラギニン擬似インドキシルは、μ-オピオイド受容体 作動薬およびδ-オピオイド受容体 拮抗薬である。これはμ-オピオイド受容体におけるGタンパク質 偏向作動薬であり、これが従来のオピオイドと比較して好ましい副作用プロファイルの原因であると考えられる。[3]ミトラギニン擬似インドキシルおよびロフェンタニル（最も強力なオピオイドの1つ）とのμOR-Gi1複合体のクライオ電子顕微鏡構造は、2つのリガンドが異なるサブポケットに結合することを明らかにし、分子動力学シミュレーションは、Gタンパク質およびβ-アレスチンが結合する受容体の細胞内側で異なる活性状態立体配座を促進する結合部位のさらなる違いを示した。[4]重要なのは、研究により、酸化代謝はミトラギニン（クラトムの主なアルカロイド）を2段階でミトラギニン擬似インドキシルに変換できることが示されており、これがクラトムの複雑な薬理効果に影響を与える可能性が高いことです。[5] [6] [7]
化学
ミトラギニン擬似インドキシルは、ミトラギニンからの生体模倣半合成によって初めて利用可能となった。[8] [9] [3]中断されたUgi反応を主要ステップとする非天然類似体の全合成が報告された。[10]キラルプールベースの戦略を使用して、天然物のスケーラブルでモジュール化された全合成も達成された。[11] [12]この研究では、生物システムにおける構造可塑性も実証された。
参照
参考文献
- ^ Jansen KL 、Prast CJ (1988)。「クラトムとミトラギナアルカロイドの民族薬理学」。Journal of Ethnopharmacology。23 (1): 115–119。doi :10.1016/0378-8741(88)90121-3。PMID 3419199 。
- ^ Kamble SH、León F、King TI、Berthold EC、Lopera-Londoño C、Siva Rama Raju K、et al. (2020年12月)。「ヒト血漿中のクラトムアルカロイド代謝物の代謝によりオピオイドの効力と有効性が増加する」ACS Pharmacology & Translational Science。3 ( 6): 1063–1068。doi :10.1021/acsptsci.0c00075。PMC 7737207。PMID 33344889。
- ^ ab Váradi A, Marrone GF, Palmer TC, Narayan A, Szabó MR, Le Rouzic V, et al. (2016 年 9 月). 「ミトラギニン/コリナンテイジン擬インドキシルは、β-アレスチン-2 をリクルートしない、ミュー作動性およびデルタ拮抗性を有するオピオイド鎮痛薬である」。Journal of Medicinal Chemistry . 59 (18): 8381–8397. doi :10.1021/acs.jmedchem.6b00748. PMC 5344672. PMID 27556704 .
- ^ Qu Q、Huang W、Aydin D、Paggi JM 、 Seven AB、Wang H、et al. (2023年4月)。「多様なアゴニストによって活性化されるµORの異なるシグナル伝達プロファイルに関する洞察」。Nature Chemical Biology。19 ( 4 ) : 423–430。doi :10.1038/s41589-022-01208- y。PMC 11098091。PMID 36411392。S2CID 245021836 。
- ^ Spetea M、Schmidhammer H (2019年6月)。「ミトラギニンの主要活性代謝物として7-ヒドロキシミトラギニンを発見 、新たな鎮痛剤開発の可能性も」ACS Central Science。5 ( 6): 936–938。doi :10.1021 / acscentsci.9b00462。PMC 6598155。PMID 31263752。
- ^ Kamble SH、León F、King TI、Berthold EC、Lopera-Londoño C、Siva Rama Raju K、et al. (2020年12月)。「ヒト血漿中のクラトムアルカロイド代謝物の代謝によりオピオイドの効力と有効性が増加する」ACS Pharmacology & Translational Science。3 ( 6): 1063–1068。doi :10.1021/acsptsci.0c00075。PMC 7737207。PMID 33344889。
- ^ Chakraborty S, Uprety R, Slocum ST, Irie T, Le Rouzic V, Li X, et al. (2021年11月). 「クラトムの生物学的作用の調節因子としての酸化代謝」. Journal of Medicinal Chemistry . 64 (22): 16553–16572. doi :10.1021/acs.jmedchem.1c01111. PMC 8673317. PMID 34783240 .
- ^ 高山 浩、石川 秀、栗原 正之、北島 正之、愛美 暢、ポンラックス ダブリュース、他 (2002 年 4 月)。「ミトラギニン関連インドールアルカロイドの合成とオピオイド作動薬活性に関する研究: 他のオピオイドリガンドとは構造的に異なるオピオイド作動薬の発見」。Journal of Medicinal Chemistry。45 ( 9): 1949–1956。doi :10.1021/ jm010576e。PMID 11960505 。
- ^ Yamamoto LT, Horie S, Takayama H, Aimi N, Sakai S, Yano S, et al. (1999年7月). 「タイの薬用植物Mitragyna speciosa由来のミトラギニンと比較したミトラギニン擬似インドキシルのオピオイド受容体作動特性」.一般薬理学. 33 (1): 73–81. doi :10.1016/S0306-3623(98)00265-1. PMID 10428019.
- ^ Kim J、Schneekloth JS、 Sorensen EJ (2012 年 9 月)。「中断されたUgi 反応を特徴とする 11-メトキシミトラギニン擬似インドキシルの化学合成」。Chemical Science。3 ( 9): 2849–2852。doi : 10.1039/C2SC20669B。PMC 3714104。PMID 23878716。
- ^ アンギャル P、ヘゲデュス K、メサロス BB、ダル J、ドゥダシュ Á、ガランボス AR、他。 (2023-02-02)。 「クラトム擬似インドキシル代謝物の合成と構造可塑性」。ChemRxiv。土井：10.26434/chemrxiv-2023-62vzz-v2。
- ^ アンギャル P、ヘゲデュス K、メサロス BB、ダル J、ドゥダシュ Á、ガランボス AR、他。 (2023 年 6 月)。 「Kratom 擬似インドキシル代謝物の全合成と構造可塑性」。アンゲヴァンテ・ケミー。62 (35): e202303700。土井：10.1002/anie.202303700。PMID 37332089。