パラベン

パラベンは、化粧品や医薬品の防腐剤として一般的に使用されている化学物質です。化学的には、パラヒドロキシ安息香酸（ 4-ヒドロキシ安息香酸とも呼ばれる）の一連のパラヒドロキシ安息香酸塩またはエステルです。パラベンの使用による健康への潜在的な影響を評価するための研究が行われています。

パラベンはパラヒドロキシ安息香酸のエステルであり、その名前の由来となっている。一般的なパラベンには、メチルパラベン（E番号E218）、エチルパラベン（E214）、プロピルパラベン（E216）、ブチルパラベン、ヘプチルパラベン（E209）などがある。あまり一般的ではないパラベンには、イソブチルパラベン、イソプロピルパラベン、ベンジルパラベンおよびそれらのナトリウム塩がある。パラベンの一般的な化学構造はこのページの右上に示されており、Rはメチル、エチル、プロピル、ブチルなどのアルキル基を表す。^[1]

市販されているパラベンはすべて合成されているが、一部は自然界に存在するものと同じである。パラヒドロキシ安息香酸をメタノール、エタノール、n-プロパノールなどの適切なアルコールでエステル化することによって生成される。パラヒドロキシ安息香酸は、カリウムフェノキシドと二酸化炭素を使用したコルベ・シュミット反応の改良法によって工業的に生成される。^[要出典]

パラベンは広範囲の微生物に対して有効である。しかし、その抗菌作用機序はよくわかっていない。パラベンは膜輸送過程を阻害することによって作用すると考えられている^[2]か、DNA と RNA の合成を阻害することによって作用すると考えられている^[3]か、または一部の細菌種における ATPase やホスホトランスフェラーゼなどのいくつかの重要な酵素の合成を阻害することによって作用すると考えられている^[4]。プロピルパラベンはメチルパラベンよりも多くの細菌に対して有効であると考えられている。プロピルパラベンの抗菌作用がより強いのは、細菌膜への溶解度が高いため、より高い濃度で細胞質標的に到達できる可能性がある。しかし、パラベンの作用機序に関する研究の大部分は、その抗菌作用が膜に関連していることを示唆しているため、その高い脂溶性により脂質二重層が破壊され、それによって細菌膜輸送過程が妨げられ、おそらく細胞内成分の漏出を引き起こす可能性がある。^[5]

パラベンは多くの種類の処方で効果的な防腐剤です。これらの化合物とその塩は、主に殺菌および抗真菌特性のために使用されます。シャンプー、市販の保湿剤、シェービングジェル、個人用潤滑剤、局所/非経口医薬品、日焼け製品、化粧品、^[6]、歯磨き粉に含まれています。また、食品防腐剤としても使用されます。パラベンは、創傷の局所治療などの医薬品にも含まれています。これらの治療は、皮膚の潤いを保ち、感染を防ぐことで創傷の治癒を助けます。^[7]パラベンの抗菌特性は、治療の有効性に役割を果たします。この用途は、慢性の創傷があり、感染をできるだけ防ぐ必要がある人々に役立ちます。

入手可能なパラベンの毒性データのほとんどは、1種類の製品に1種類のパラベンが含まれている単回暴露研究からのものです。パラベン研究によると、これは比較的安全で、内分泌系に及ぼすリスクはごくわずかです。しかし、多くの種類の製品に多くの種類のパラベンが一般的に使用されているため、複数の化粧品やパーソナルケア製品を毎日使用することによる複数のパラベン暴露の付加的および累積的なリスクのさらなる評価が必要です。^[8] FDAは、化粧品でのパラベンの使用が健康に何らかの影響を与えるという情報はないと述べています。FDAは、特定の質問を検討し、パラベンの健康への影響に関するデータを評価し続けています。^[9]

パラベンは、ほとんどの場合、刺激性や感作性はありません。接触性皮膚炎や湿疹のある人のうち、3％未満の患者がパラベンに過敏症を示すことがわかりました。^[10]

パラベンはがんの原因にはなりません。^[11]

パラベンのエストロゲン活性は、アルキル基の長さとともに増大する。プロピルパラベンもある程度エストロゲン活性があると考えられているが^{[12] 、}脂溶性が低いためブチルパラベンよりもエストロゲン活性は低いと予想される。ブチルパラベンのエストロゲン活性は通常の使用では無視できるほど小さいと結論付けることができるため、パラベンのエストロゲン活性はアルキル基の長さとともに増大するため、より短い類似体についても同様であると結論付ける必要がある。

内分泌かく乱物質に対する懸念から、消費者や企業はパラベンを含まない代替品を求めています。^{[13]一般的な代替品は}フェノキシエタノールですが、これには独自のリスクがあり、乳首クリームへの配合についてはFDAから警告が出されています。^[14]

欧州消費者安全科学委員会（SCCS）は2013年に、メチルパラベンとエチルパラベンは最大認可濃度（エステル1種あたり0.4％まで、または併用時は0.8％まで）では安全であると改めて表明した。SCCSは、ブチルパラベンとプロピルパラベンを最終化粧品の防腐剤として使用することは、個々の濃度の合計が0.19％を超えない限り、消費者にとって安全であると結論付けた。^[15]イソプロピルパラベン、イソブチルパラベン、フェニルパラベン、ベンジルパラベン、ペンチルパラベンは、欧州委員会規則（EU）第358/2014号により禁止された。^[16]

パラベンは化粧品に広く使用されているため、環境への排出は一般的です。2010年に実施された消費者向けパーソナルケア製品に関する調査では、検査対象となった製品の44%にパラベンが含まれていることが明らかになりました。^[17]これらの製品を人体から洗い流すと、排水溝に流れ込み、地域の廃水に流れ込みます。これが起こると、水性媒体および固体媒体内にパラベンが蓄積する可能性があります。環境中に存在する最も一般的なパラベン誘導体には、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベンなどがあります。^[18]パラベンは廃水に混ざって廃水処理場（WWTP）に流入し、そこで除去されるか、化学的に変化させられるか、または汚泥または三次排水を通じて環境に放出されます。^[18]

ニューヨークのある下水処理場（WWTP）では、流入下水からのすべての親パラベン誘導体（メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベンなど）の質量負荷が176 mg/日/1000人であることが判明しました。^[19]この値を使用して、現在ニューヨーク市に年間居住している850万人からWWTPに流入するパラベンの量を推定すると、約546 kg（1,204ポンド）のパラベンという値が計算されます。したがって、長期観察によりパラベンの蓄積レベルが重要であることがわかります。WWTPはパラベン誘導体の92〜98％を除去しますが、この除去の大部分は分解生成物の形成によるものです。^[19] WWTPによる除去率が高いと評判であるにもかかわらず、さまざまな研究で、環境に残留するパラベン誘導体と分解生成物のレベルが高いことが測定されています。^[20]

親パラベンに加えて、WWTPの各段階で形成されるパラベンの分解生成物は、モノおよびジ塩素化パラベンなど、環境に対する懸念を提起しています。パラベンを含む製品が排水溝に流されると、パラベンは塩素化反応を起こす可能性があります。^[21]この反応は、水道水中の遊離塩素、またはWWTPで最終消毒ステップとしてよく使用される次亜塩素酸ナトリウムで発生する可能性があります。 ^[22]中性水中では、ラマン分光法によって、塩素は主に次亜塩素酸（HClO）として存在することが確認されています。 ^[23]パラベンはHClOと反応して、求電子芳香族置換反応によりモノおよびジ塩素化生成物を形成します。^[21]塩素の求電子攻撃によりカルボカチオンが形成され、パラベンのヒドロキシル基からの電子密度の供与により安定化されます。^[24]このステップは芳香族性の喪失により吸蔵反応であるが、ヒドロキシル基は速度を速める活性化基として働く。 ^[21]次に塩基が塩素を含む炭素からプロトンを引き抜き、それに続いて関与するパイ電子によって芳香族性が回復する。ヒドロキシル基はパラベンのエステル基よりも活性化するため、パラ位はすでにブロックされているため、反応は両方のオルト位で進行する。^[24]

ある研究では、4種類の親パラベン（メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン）の塩素化の活性化エネルギーを計算するためにアルレニウスの式が使用され、36～47 kJ/molの範囲であることがわかりました。[  21 ^]別の研究では、20 °C（68 °F）の水道水に50～200  μMの遊離塩素が含まれており、0.5 μMのプロピルパラベンを添加し 、混合物の組成を40分間監視して、水道水中の条件下で塩素化が起こるかどうかを判断しました。^[22]この研究の結果、5分後にプロピルパラベンが消失し、5分までに3-クロロプロピルパラベンと3,5-ジクロロプロピルパラベンの両方が出現し、3,5-ジクロロプロピルパラベンが反応中に残る主な種として持続することが確認されました。^[22] 反応温度を35℃（95℉）に上げた研究でも、同様の傾向がより急速であることが確認された。^[21]

パラベンのもう一つの重要な分解生成物は、4-ヒドロキシ安息香酸（PHBA）です。パラベンがPHBAに分解するメカニズムは2つあります。最初の分解経路は化学的に起こります。親パラベンは、エステル結合の塩基触媒加水分解を受けやすく、PHBAを形成します。この反応は、中程度のアルカリ性条件下、具体的にはpHが8以上の場合に起こります。^[21]この反応は、家庭廃水のpH範囲が6～9であること^[25]と、化粧品にパラベンが広く含まれていることから、家庭環境では非常によく見られます。パラベンを含む化粧品が公共廃水流入路に排出されると、pHが8以上の環境にさらされ、親パラベンの塩基触媒加水分解が起こり、PHBAが形成されます。

電子移動機構では、酸素とカルボニル炭素間の二重結合のπ電子が酸素に共鳴し、酸素に負電荷、カルボニル炭素に正電荷を残します。求核剤として働く水酸化物イオンが、求電子性になったカルボニル炭素を攻撃し、カルボニル炭素にsp ^{3混成をもたらします。電子は共鳴し、酸素とカルボニル炭素間の二重結合を形成します。元のsp 2}混成を維持するために、-OR基は脱離します。-OR基は、負電荷をより安定して維持できるため、-OH基よりも優れた脱離基として機能します。最後に、塩基として機能する-OR-は、カルボン酸を脱プロトン化してカルボキシレートアニオンを形成します。

パラベンがPHBAに分解される2つ目の方法は、下水処理場内で生物学的に起こる。下水処理の二次沈殿槽段階では、二次沈殿槽の底に汚泥が蓄積する。流入水の液相と固相が分離すると、パラベンは汚泥に蓄積する傾向が強くなる。これは、約1.58のlog K _{ow値で定量化される中程度の疎水性によるものである。} ^[26]この汚泥は有機栄養素が濃縮されているため、汚泥内で微生物が増殖するのが一般的である。その1つがエンテロバクター・クロアカエで、汚泥中のパラベンを生物学的にPHBAに代謝する。^[27]

ガスクロマトグラフィーや高性能液体クロマトグラフィーなどのさまざまな分析技術により、環境中のパラベン誘導体および分解生成物の正確な蓄積レベルが定量化されています。^{[18] [22]}これらのレベルは、下水処理場から排出されたパラベンとその分解生成物が環境に到達する主な経路である三次排水と下水汚泥で正確に測定されています。^[18]

パラベンは有機物と結合する能力があるため、下水汚泥中での安定性は比較的高い。米国環境保護庁は土壌吸着係数の値を1.94（メチルパラベン）、2.20（エチルパラベン）、2.46（プロピルパラベン）、2.72（ブチルパラベン）と算出しており^[28]、パラベンは堆積物や汚泥の有機部分に付着する能力があり、環境中に残留することを示唆している。^[29]

塩素化パラベンは、下水処理場から40%の効率で除去されますが、親パラベンの効率は92～98%です。^{[18]除去効率の低下は、塩素化パラベンの}生分解性の低下、下水処理場全体での全体的な安定性の増加、およびlog K _ow値が低いために汚泥相への吸着が比較的低いことに起因します。^[18]

パラベン誘導体と比較して、三次排水にはPHBAがより多く含まれており、PHBAは下水汚泥中に最も高濃度で存在します。このような蓄積レベルには2つの理由があります。最初の理由は、PHBAが固体粒子に吸着する傾向があり、これは安息香酸の約19という高いK _d値で近似できます。PHBAのpKaは2.7ですが、pHが6〜9の環境にあります。^{[25] [30]} pKaがpHよりも低いため、カルボン酸は脱プロトン化されます。カルボキシレートは固体環境マトリックスに対する吸着剤として作用するため、三次排水、特に固体マトリックスとして機能する下水汚泥での凝集が促進されます。2番目の理由は、生物学的プロセスにより、WWTPの二次浄化槽段階でPHBAのレベルが中程度に増加するためです。

複数の研究で、塩素化パラベンは内分泌かく乱作用、特にエストロゲンの効果を模倣することに関連づけられており、塩素化パラベンは親パラベンよりも3～4倍毒性が強いと考えられている。^{[31] [32]}ミジンコ（Daphnia magna）では、塩素化パラベンによる一般的な毒性は、細胞膜機能の非特異的な破壊によって生じる。 ^[32]塩素化パラベンの効力は、細胞膜に蓄積する化合物の傾向と相関している。^[32]そのため、塩素化パラベンは一般に、エステル鎖が長くなるにつれて疎水性が増し、毒性が増す。^[32]

PHBAの環境蓄積の影響も注目に値する。三次排水が中水として公共用に再利用されると、人体に危険を及ぼす。これらの危険には、胎児の発育異常、内分泌かく乱作用、不適切なエストロゲン促進作用などが含まれるが、これらに限定されない。^[33]三次排水が河川や小川で環境に放出されたり、ヘドロが肥料として使用されたりすると、環境生物に危険を及ぼす。特に低栄養段階の生物、とりわけさまざまな藻類に対して有毒である。実際、特定の藻類種、 Selenastrum capricornutum のLC ₅₀は0.032マイクログラム/リットル（μg/L）であることがわかっている。^[34]これは、三次排水中のPHBAの自然存在量である0.045μg/Lよりも低いため、三次排水中の現在のPHBAレベルは、接触する Selenastrum capricornutumの50％以上を根絶する可能性があることを示している。 

オゾン処理は、環境中に蓄積しているパラベン、塩素化パラベン、およびPHBAの量を制限する可能性のある方法として考えられてきた高度な処理技術です。^[18]オゾンは極めて強力な酸化剤で、パラベンを酸化して、その後フィルターを通過させたときに除去しやすくなります。^[35]オゾンの求電子性により、芳香族パラベン環と容易に反応してヒドロキシル化生成物を形成します。^[35]オゾン処理は一般に塩素処理よりも危険性の少ない消毒方法と見なされていますが、オゾン処理ではより多くのコストを考慮する必要があります。^[35]オゾン処理はパラベンの除去に非常に有効であり（98.8〜100％）、PHBAの除去にはわずかに低い92.4％の有効性を示しています。^[18]ただし、塩素化パラベンの除去率はやや低いことが観察されています（59.2〜82.8％）。^[18]オゾン処理によるパラベン除去の反応機構が提案されており、そのメカニズムが詳細に説明されている。^[35]