ビス（2-エチルヘキシル）フタル酸エステル

DEHPは、点滴チューブや点滴バッグ、IVカテーテル、経鼻胃管、透析バッグや透析チューブ、血液バッグや輸血チューブ、エアチューブなどの医療機器に最も一般的に使用されているフタル酸エステル系可塑剤です。DEHPはこれらのプラスチックをより柔らかくしなやかにし、1940年代に血液バッグに初めて導入されました。このため、特に大量の輸液を必要とする患者や、集中治療室の新生児、血友病患者、腎透析患者、新生児、未熟児、授乳中の女性、妊婦など、発達異常のリスクが最も高い患者において、DEHPの溶出物が患者に取り込まれることについて懸念が表明されています。欧州委員会健康環境リスク科学委員会（SCHER）によると、腎透析などの医療処置によって曝露される人々など、特定の集団ではDEHPへの曝露が許容一日摂取量を超える可能性があります。^{[ 16 ]}米国小児科学会は、 DEHPが患者に溶出する可能性のある医療機器の使用を控え、代わりにDEHPを含まない代替品に頼るよう提唱している。^{[ 17 ]} 2002年7月、米国FDAはDEHPに関する公衆衛生通知を発行し、その中で「これらの高リスクの処置を男児新生児、男児胎児を妊娠している女性、および思春期前後の男性に対して行う場合は、このような代替品を検討することを推奨する」と述べ、代替品とはDEHPに曝露しないソリューションを探すことであると指摘した。^{[ 18 ]}代替品のデータベースについて言及している。^{[ 19 ]} CBCのドキュメンタリー「消えゆく男性」は、男児胎児の性発達、流産、および男性の精子数の劇的な減少の原因として懸念を提起した。^{[ 20 ]} 2010年の輸血医学ジャーナルのレビュー記事では、これらのデバイスを使用した救命治療の利点は、これらのデバイスからDEHPが溶出するリスクをはるかに上回るというコンセンサスが示されました。ほとんどの医療処置に必要な、柔らかく柔軟性があるという同じ利点を提供するDEHPの代替品を開発するには、さらなる研究が必要ですが、処置にこれらのデバイスのいずれかが必要で、患者がDEHPによる被害を受けるリスクが高い場合は、医学的に安全であればDEHPの代替品を検討する必要があります。^{[ 21 ]}

DEHPは加水分解されてモノエチルヘキシルフタレート（MEHP）となり、続いてフタル酸塩となる。放出されたアルコールは酸化されてアルデヒドとカルボン酸になる。^{[ 9 ]}

DEHPの急性毒性は動物モデルでは低く、 ラットでは30g/kg（経口）、 ウサギでは24g/kg（経皮）である。^{[ 9 ]}懸念はむしろ、内分泌かく乱物質としての可能性に集中している。

DEHPは、他のフタル酸エステル類と同様に、アンドロゲン拮抗薬としての作用により男性の内分泌かく乱を引き起こすと考えられており^{[ 22 ]}、小児期および成人期の曝露の両方において生殖機能に永続的な影響を与える可能性がある。出生前のフタル酸エステル類への曝露は、青年期の男性の生殖機能の低下と関連していることが示されている^{[ 23 ]。}別の研究では、 PVCペレット工場における空気中のDEHP濃度が、精子の運動性およびクロマチンDNAの完全性の低下と有意に関連していた^{[ 24 ]} 。さらに、著者らは、DEHPの1日摂取量の推定値が一般人口と同程度であることに注目し、「男性のかなりの割合が、精子の運動性およびクロマチンDNAの完全性に影響を与える可能性のあるレベルのDEHPに曝露されている」ことを示している。これらの主張は、犬を「環境中に存在する特定の化学物質混合物への人間の曝露を近似するための指標種」として使用した研究^{[ 25 ]}によって裏付けられている。著者らは、世界の5つの異なる地域から採取した犬の精巣におけるDEHPやPCBなどの一般的な化学物質の濃度を分析した。その結果、化学物質の濃度における地域差は犬の精巣にも反映されており、濃度が高い地域の犬の精巣では、精細管萎縮や生殖細胞などの病理学的変化がより多く見られることが明らかになった。

DEHPに関する数多くの研究により、マウスやラットの性機能や発達に変化が見られることが明らかになっている。妊娠中のDEHP曝露は、マウスの胎盤の成長と発達を阻害し、低出生体重、早産、胎児死亡率の上昇につながることが示されている。^{[ 26 ]}別の研究では、新生児マウスが授乳期にDEHPに曝露されると、副腎の肥大と思春期の不安レベルの上昇が引き起こされた。^{[ 27 ]}さらに別の研究では、ラットに高用量のDEHPを思春期に投与すると、思春期が遅延し、テストステロン産生が減少し、アンドロゲン依存性発達が阻害された。低用量では影響は見られなかった。^{[ 28 ]}

DEHPを摂取すると、腸内リパーゼによってMEHPに変換され、その後吸収されます。MEHPには肥満誘発作用があると疑われています。げっ歯類研究およびヒト研究では、DEHPがエネルギーバランスと代謝において重要な役割を果たす甲状腺機能の障害物質である可能性が示されています。DEHPへの曝露は、血漿チロキシンレベルの低下および甲状腺濾胞細胞におけるヨウ素の取り込みの減少と関連付けられています。以前の研究では、チロキシンレベルのわずかな変化が、甲状腺機能低下症患者と同様に、安静時エネルギー消費に劇的な影響を与える可能性があり、これらの研究集団では体重増加を引き起こすことが示されています。^{[ 29 ]}

比較的低用量のDEHPでも、マウスの心血管反応性は著しく影響を受けた。^{[ 30 ]}臨床的に関連のある用量と期間のDEHPへの曝露は、培養心筋細胞の挙動に重大な影響を与えることが示されている。これには、 in vitroで不規則なリズム を引き起こす脱共役効果が含まれる。未処理の細胞は、均一な活性化波面と同期した拍動とともに、速い伝導速度を示した。DEHPで処理した細胞は、伝播速度が遅い断片化した波面を示した。これは、 DEHPで処理した心筋細胞におけるギャップ結合コネキシンタンパク質、特にコネキシン-43の発現量の著しい減少と不安定性に関連して観察される。^{[ 31 ]}

コネキシン-43の発現低下と不安定性は、 DEHPによって引き起こされるチューブリンおよびキネシン遺伝子のダウンレギュレーションと微小管構造の変化によるものと考えられる。これらはすべてタンパク質産物の輸送に関与している。また、DEHPはアンジオテンシノーゲン、トランスフォーミング増殖因子-β、血管内皮増殖因子CおよびA、エンドセリン-1などのいくつかの増殖因子のダウンレギュレーションを引き起こした。DEHPによって誘導されるこれらの増殖因子のダウンレギュレーションも、コネキシン-43の発現低下と不安定性に寄与している可能性がある。^{[ 32 ]}

DEHPは、心筋細胞を用いた試験管内実験において、脂質代謝とペルオキシソーム増殖の重要な調節因子であるPPAR-α遺伝子の活性化を引き起こすことも示されており、これらはどちらも心血管疾患の前兆である動脈硬化症と高脂血症に関与する可能性がある。^{[ 33 ]}

MEHPに代謝されると、この分子はランゲンドルフ灌流されたげっ歯類の心臓において活動電位の持続時間を延長し、心外膜伝導速度を低下させることが示されている。^{[ 34 ]}

マウスを用いた研究では、DEHP曝露によるその他の有害な健康影響が示されています。0.01%のDEHPを摂取すると、血液精巣関門に損傷が生じ、実験的自己免疫性精巣炎が誘発されました。^{[ 35 ]}また、女性の血漿中のDEHP濃度と子宮内膜症の間には相関関係があります。^{[ 36 ]}

DEHPはヒトにおいても発がん性物質である可能性が指摘されているが、複数の元素への曝露や限られた研究のため、ヒトを対象とした研究結果はまだ決定的なものではない。試験管内およびげっ歯類を用いた研究では、DEHPが細胞増殖の増加、アポトーシスの減少、酸化損傷、および開始細胞の選択的クローン増殖など、多くの分子イベントに関与していることが示されており、これらはすべて人体の複数の部位で起こる。^{[ 37 ]}

2009年10月、台湾消費者基金会（CFCT）は、検査結果^{[ 38 ]}を発表し、サンプルとして採取した12足の靴のうち5足に、DEHPを含むフタル酸エステル系可塑剤が0.1%以上含まれており、政府の玩具安全基準（CNS 4797）を超えていることを明らかにした。CFCTは、直接肌に触れないように、まず靴下を履くことを推奨している。

2011年5月、台湾で食品や飲料に使用される濁り剤に可塑剤DEHPが違法に使用されていることが報告された。^{[ 39 ]}当初、製品の検査で可塑剤の存在が発見された。検査対象製品が増えるにつれて、検査官はDEHPとDINPを使用している製造業者をさらに発見した。^{[ 40 ]}衛生部は、汚染された食品や飲料が他の国や地域に輸出されていたことを確認しており、有毒な可塑剤が広く蔓延していることが明らかになった。

プラスチック製のおもちゃを噛む際に子供が摂取する化学物質への懸念から、欧州委員会は1999年にフタル酸エステルの一時的な禁止を命じた。この決定は、委員会の毒性、生態毒性および環境に関する科学委員会（CSTEE）の意見に基づいている。禁止を恒久化する提案が提出された。2004年まで、EUは幼児用玩具におけるDEHPと他のいくつかのフタル酸エステル（ DBP、BBP、DINP、DIDP 、DNOP）の使用を禁止していた。 ^{[ 41 ]} 2005年、理事会と議会は妥協し、「子供が口に入れる可能性のある玩具や育児用品」における3種類のフタル酸エステル（DINP、DIDP、DNOP）の禁止を提案した。したがって、当初計画されていたよりも多くの製品がこの指令の影響を受けることになる。^{[ 42 ]} 2008年に、ムスクキシレン、MDA、HBCDD、DEHP、BBP、DBPを含む6つの物質が非常に懸念される物質（ SVHC ）とみなされ、候補リストに追加されました。2011年に、これらの6つの物質は、規則（EU）No 143/2011により、 REACHの附属書XIVで認可対象としてリストされました。^{[ 43 ]}この規則によると、DEHP、BBP、DBPを含むフタル酸エステルは2015年2月から禁止されます。^{[ 44 ]}

2012年、デンマークのイダ・オーケン環境大臣はDEHP、DBP、DIBP、BBPの禁止を発表し、すでにフタル酸エステルの段階的廃止プロセスを開始していた欧州連合に先んじてデンマークを前進させた。 ^{[ 45 ]}しかし、当初の計画であった2013年12月ではなく、2015年に施行されることになったため、2年間延期された。その理由は、4種類のフタル酸エステルが予想以上に広く使用されており、製造業者が環境省の要求するほど迅速にフタル酸エステルを段階的に廃止できないためである。^{[ 46 ]}

2012年、フランスはEUで初めて病院の小児科、新生児科、産科病棟でのDEHPの使用を禁止した国となった。^{[ 47 ]}

DEHPは現在、カテゴリー1Bの生殖毒性物質に分類されており^{[ 48 ]}、欧州連合のREACH規則の附属書XIVに記載されています。DEHPはREACH規則に基づきヨーロッパでは段階的に廃止されており^{[ 49 ]}、認可が与えられた場合にのみ特定のケースで使用できます。認可は、欧州化学物質庁（ECHA）のリスク評価委員会（RAC）および社会経済分析委員会（SEAC）の意見を得た後、欧州委員会によって付与されます。

DEHPは、カリフォルニア州のプロポジション65の規定に基づき、「カリフォルニア州が癌や先天性欠損症、その他の生殖障害を引き起こすことが知られている化学物質」（この場合は両方）に分類されている。^{[ 50 ]}