宇宙飛行関連神経眼症候群

二酸化炭素（CO _{2 ）は}代謝の自然な産物です。人は通常、安静時には毎分約 200 mL の CO ₂を吐き出し、運動のピーク時には 4.0 L 以上吐き出します。 ^{[ 13 ]} 閉鎖環境では、CO _{2濃度は急速に上昇する可能性があり、}国際宇宙ステーション（ISS）のような環境ではある程度上昇することが予想されます。地球上の標準的な CO ₂濃度は約 0.23 mmHg ですが^{[ 14 ]}、ISS の標準的な CO ₂濃度は、その最大 20 倍の 2.3 ～ 5.3 mmHg です。VIIP の症状を経験した宇宙飛行士は、5 mmHg を超えるCO ₂濃度に曝露されていませんでした。 ^{[ 15 ] [ 16 ]}

_{CO 2 の}上昇 に伴い、換気と心拍数が増加します。高炭酸ガス血症は脳血管の血管拡張、脳血流量の増加、頭蓋内圧の上昇も刺激し、おそらく頭痛、視覚障害、その他の中枢神経系 (CNS)症状を引き起こします。CO ₂は強力な血管拡張剤であることが知られており、脳灌流圧の上昇により脳脊髄液の産生が約 4% 増加します。^{[ 17 ]}

微小重力下では空気の動きが減少するため、局所的に二酸化炭素濃度が高くなる場所が_生じる可能性があります。適切な換気が行われない場合、睡眠中の宇宙飛行士の口や顎の周りの二酸化炭素_濃度は₁₀分以内に9mmHgを超える可能性があります。^{[ 18 ]}_{微小重力下での二酸化炭素}関連症状に寄与する個人および環境要因を完全に理解するには、さらなるデータが必要です。

ICPの上昇とナトリウムと水分保持の変化との関連性は、IIH患者の77%に末梢浮腫の兆候があり、80%に起立性ナトリウムと水分保持が見られたという報告によって示唆された。^{[ 19 ]} 起立性浮腫のあるIIH患者では、IIHのない痩せた人や肥満の人と比較して、直立姿勢での生理食塩水と水分負荷の排泄障害が認められた。しかし、起立性変化とIIHを結びつける正確なメカニズムは定義されておらず、多くのIH患者にはこれらのナトリウムと水分の異常は見られない。宇宙飛行士は、長期間の宇宙飛行後に重力に再突入すると起立性不耐性になることがよく知られており、軌道上での食事性ナトリウムは、場合によっては1日5グラムを超えることも知られている。NASAの症例の大部分は、増加期間中に食事性ナトリウムが高かった。ISSプログラムは、飛行中の食事性ナトリウム摂取量を1日3グラム未満に減らすよう取り組んでいる。^{[ 19 ]}国際宇宙ステーション向けの包装済み食品は、当初はナトリウム含有量が高く、1日あたり5300mgでした。NASAが宇宙飛行士のナトリウム摂取量を減らすための意識的な取り組みとして90種類以上の食品を再配合した結果、 この量は現在では1日あたり3000mgに大幅に削減されています。 ^{[ 20 ]} 

宇宙飛行中は筋肉、骨、心臓の健康を維持するために運動が用いられるが、ICP および IOP への影響はまだ解明されていない。抵抗運動が ICP の発達に及ぼす影響については議論の余地がある。初期の研究では、バルサルバ法中の胸腔内圧の一時的な上昇が、ICP の上昇につながることが示された。^{[ 21 ]}経頭蓋ドップラー超音波技術 を用いた他の 2 つの研究では、バルサルバ法を用いない抵抗運動では、収縮期血圧のピーク値や ICP に変化が見られないことが示された。^{[ 22 ] [ 23 ] [ 24 ]} 抵抗運動が IOP に及ぼす影響については、議論の余地は少ない。いくつかの異なる研究では、抵抗運動中または直後に IOP が有意に上昇することが示されている。^{[ 25 ] [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ]}

有酸素運動とICPに関する情報は他にもたくさんあります。侵襲的な方法で有酸素運動中のICPを調べた唯一の既知の研究では、頭蓋内圧亢進症患者と正常なICPの患者の両方でICPが低下したことが示されました。^{[ 32 ]} 彼らは、有酸素運動は一般的にバルサルバ法なしで行われるため、運動中にICPが上昇する可能性は低いと示唆しました。他の研究では、安静から中程度の運動への移行中に全脳血流量が20～30%増加することが示されています。^{[ 33 ] [ 34 ]}

最近の研究では、運動強度を最大酸素摂取量（VO2max）の60%まで上げると_脳血流量（CBF）が増加し、その後、運動強度の増加に伴いCBFはベースライン値に向かって（場合によってはそれ以下まで）減少することが示されている。^{[ 35 ] [ 36 ] [ 37 ] [ 38 ]}

VIIP症候群の早期発見には、いくつかのバイオマーカーが使用できる可能性があります。2010年の視覚障害サミットでは、以下のバイオマーカーが候補として提案されました。^{[ 39 ]}

また、 VIIP症候群の発症リスク_をより詳細に把握するためには、遺伝子発現プロファイリング、エピジェネティック修飾、CO2保持変異、一塩基多型、コピー数多型などの解析範囲を拡大する必要がある。症状の原因がより明確になるにつれて、適切なバイオマーカーが評価されるだろう。

飛行中の視覚障害に関する一般的な理論は心血管系の要因（体液移動、頭蓋内圧亢進、CO ₂曝露など）に焦点を当てていますが、同じ空気を吸い、同じ微小重力にさらされている特定のミッションで、なぜ一部の乗組員に視覚障害が発生し、他の乗組員には発生しないのかを説明するのは困難です。進行中の栄養実験の一環として特定されたデータは、視覚障害のある人では葉酸依存性の一炭素代謝経路が変化している可能性があるという生化学的証拠を発見しました。これらのデータは発表され^{[ 40 ]} 、ISS プログラムによって要約され^{[ 41 ]}、ジャーナルがスポンサーとなっているパブキャストで説明されています^{[ 42 ] 。}

要約すると、葉酸、ビタミンB12依存性一炭素代謝経路の代謝産物、具体的にはホモシステイン、シスタチオニン、2-メチルクエン酸、メチルマロン酸の血清濃度は、眼の変化が見られた宇宙飛行士では、そのような変化が見られなかった宇宙飛行士に比べて、いずれも有意に（P<0.001）高かった（25～45%）。これらの差は、飛行前、飛行中、飛行後に存在した。血清葉酸は、眼の変化が見られた人では低い傾向にあった（P=0.06）。飛行前の血清シスタチオニンおよび2-メチルクエン酸濃度、および飛行中の平均血清葉酸濃度は、屈折の変化（飛行前に対する飛行後）と有意に（P<0.05）相関していた。

したがって、栄養SMO 016Eのデータは、別の仮説を裏付ける証拠を提供する。すなわち、この代謝経路に変化のある人は、宇宙飛行中に眼科的損傷を受けやすい解剖学的および／または生理学的変化を起こしやすい可能性があるという仮説である。これらの予備的な知見を追跡調査し、明確にするために、追跡プロジェクト（「ワンカーボン」研究）が開始された。

微小重力に関連する頭蓋内圧亢進と視覚障害の解剖学的原因が提唱されており、宇宙閉塞症候群（SOS）と呼ばれています。この仮説は、カスケード現象における共通のメカニズムを介してさまざまな症状と徴候を結びつけ、内頸静脈の構造的配置の特定の解剖学的変異により、ある個人では所見が現れ、別の個人では現れないことを説明できる可能性があります。この仮説は、2011 年 5 月にアラスカ州アンカレッジで開催された航空宇宙医学協会の年次総会で発表され、2012 年 1 月に出版されました。^{[ 43 ]}

地球上の1G環境では、頭部からの血液の主な流出は、ポンプ作用や真空作用ではなく、重力によるものです。立位では、頸動脈と胸鎖乳突筋の間に位置する内頸静脈がこれらの構造からの圧力によって部分的または完全に閉塞されるため、頭部からの主な流出は椎骨静脈系を通ります。仰臥位では、内頸静脈は血液の重みで外側に下がり、圧迫されなくなり、直径が大きく拡張するため、主な流出は内頸静脈を通りますが、より小さな椎骨静脈系は血液流出のための重力を失います。微小重力環境では、内頸静脈を圧迫ゾーン（ウィーナー分類ゾーンI）から引き出す重力はなく、椎骨静脈系を通して血液を引き出す重力もありません。微小重力下では、頭蓋静脈系の流出が最小限に抑えられ、閉塞が最大限に強まります。これにより、頭蓋静脈圧の上昇が連鎖的に起こり、くも膜顆粒からの脳脊髄液の再吸収が減少し、頭蓋内圧亢進と乳頭浮腫を引き起こします。この静脈圧の上昇は、宇宙飛行士の写真に見られる頭部の腫れや、多くの人が訴える鼻や副鼻腔の充血、頭痛にも寄与しています。さらに、眼の静脈系にも静脈圧の上昇が生じ、眼科検査で認められる所見や、視覚障害の一因となっている可能性があります。

長期的な視覚障害や持続的な頭蓋内圧亢進の影響を受けた宇宙飛行士は全員男性であり、SOS（Surface Outcomes症候群）がその理由を説明できるかもしれない。男性の場合、胸鎖乳突筋は女性よりも一般的に厚く、より大きな圧迫を引き起こす可能性があるからである。SOSがすべての人に起こるわけではない理由は、内頸静脈の解剖学的変異に関連している可能性がある。超音波検査では、一部の人では内頸静脈がゾーンIの圧迫部位よりも外側に位置しているため、圧迫がそれほど大きくなく、血流が維持されることが示されている。

微小重力が頭蓋内圧（ICP）の上昇を引き起こすかどうかを判断するには、長時間の飛行の前後で頭蓋内圧（ICP）を直接測定する必要があります。地上では、腰椎穿刺が脳脊髄液圧とICPを測定する標準的な方法ですが、^{[ 6 ] [ 44 ]}飛行中は追加のリスクが伴います。^{[ 4 ]} NASAは、地上のMRIと飛行中の超音波をどのように相関させるかを検討しており^{[ 4 ]}、宇宙でのICP測定の他の方法も現在調査中です。^{[ 44 ]}

現在までに、NASAは宇宙飛行の前後に眼圧（IOP）、視力、調節麻痺屈折、光干渉断層計（OCT） 、Aスキャン軸長の変化を測定している。 ^{[ 45 ]}

眼圧（IOP）は、眼房水の生成、循環、排出によって決定され、次の式で表されます。

${\displaystyle IOP={\frac {F}{C}}+PV}$

どこ：

F = 水性流体生成速度

C = 水溶液流出速度

PV = 上強膜静脈圧

一般集団では、眼圧は～20 mmHgの範囲で、平均は15.5 mmHgです。房水流量は、健康な若年成人で平均2.9 μL/分、80歳以上で平均2.2 μL/分です。上強膜静脈圧は7～14 mmHgの範囲で、9～10 mmHgが典型的です。

視神経乳頭浮腫の診断に使用される分類とFrisénスケールの定義を以下に示します。

クラス0

• 調節麻痺による屈折変化が0.50ジオプトリー未満
• ベースラインと比較して、視神経乳頭浮腫、神経鞘拡張、脈絡膜襞、眼球扁平化、暗点、綿花状白斑の兆候は認められなかった。

クラス1： 6週間後にOCT検査と視力検査を再度実施

• 屈折変化 ≥ 0.50 ジオプトリーの調節麻痺下屈折変化および/または綿花状白斑
• ベースラインと比較して、視神経乳頭浮腫、神経鞘拡張、脈絡膜襞、眼球扁平化、暗点などの兆候は認められなかった。
• 脳脊髄液開放圧 ≤ 25  cm H₂O _（測定した場合）

クラス2： OCT、調節麻痺下屈折検査、眼底検査、閾値視野検査を4～6週間ごとに6ヶ月間繰り返し、6ヶ月後にMRI検査を繰り返す。

• 調節麻痺による屈折変化が0.50ジオプトリー以上、または綿花状白斑が見られる
• 脈絡膜のひだ、視神経鞘の膨張、眼球の扁平化、暗点
• 視神経乳頭浮腫の兆候なし
• 脳脊髄液開放圧 ≤ 25  cm H₂O _（測定した場合）

クラス3： OCT、調節麻痺下屈折検査、眼底検査、閾値視野検査を4～6週間ごとに6ヶ月間繰り返し、6ヶ月後にMRI検査を繰り返す。

• 調節麻痺による屈折変化が0.50ジオプトリー以上、および/または綿花状白斑が見られる
• 視神経鞘の拡張、および／または眼球の扁平化、および／または脈絡膜のひだ、および／または暗点
• 視神経乳頭浮腫グレード0～2
• 脳脊髄液開放圧 ≤ 25  cm _H₂O

臨床診療ガイドラインに基づくクラス4研究所の治療プロトコル

• 調節麻痺による屈折変化が0.50ジオプトリー以上、および/または綿花状白斑が見られる
• 視神経鞘の拡張、および／または眼球の扁平化、および／または脈絡膜のひだ、および／または暗点
• 視神経乳頭浮腫グレード2以上
• 新たな頭痛、拍動性耳鳴り、および／または一過性の視覚障害の症状が現れる
• 脳脊髄液開放圧 > 25  cm _H₂O

視神経乳頭浮腫は、以下のFrisénスケール^{[ 48 ]に基づいて等級付けされます。}

ステージ0 – 正常な視神経 乳頭：視神経乳頭径に反比例して、鼻側、上側、下側の極がぼやけている。放射状神経線維層（NFL）は蛇行していない。まれに、通常は上極に、主要な血管が不明瞭になることがある。

ステージ 1 – ごく初期の視神経乳頭浮腫 視神経乳頭の鼻側縁が不明瞭。乳頭縁の隆起なし。正常な放射状NFL配列の乱れと、神経線維層束を強調する灰色の混濁。正常な側頭側乳頭縁。側頭側の隙間を伴うわずかな灰色のハロー（間接検眼鏡で最もよく見える）。同心円状または放射状の脈絡膜後襞。

ステージ2 – 初期の視神経乳頭浮腫。 すべての境界が不明瞭になる。鼻側の境界が隆起する。乳頭周囲に完全なハローが見られる。

ステージ3 – 中等度の視神経乳頭浮腫 。すべての境界が不明瞭。視神経乳頭の直径が増加。視神経乳頭から出る主要血管の1つ以上の部分が不明瞭。乳頭周囲ハロー – 指状の突起を伴う不規則な外縁。

ステージ4 – 著明な視神経乳頭浮腫 。視神経乳頭全体が隆起している。すべての境界が不明瞭になっている。乳頭周囲にハローが見られる。乳頭上の主要血管の一部が完全に不明瞭になっている。

ステージ5 – 重度の視神経乳頭浮腫 視神経乳頭の前方拡張を示すドーム状の突出部が見られる。乳頭周囲のハローは狭く、境界が滑らかである。主要血管の一部が完全に閉塞している場合とそうでない場合がある。視神経乳頭陥凹が消失している。

• 飛行前および飛行後のMRI画像と飛行中の超音波検査結果を相関させる
• 長期宇宙飛行を行うすべての宇宙飛行士に対し、飛行前と飛行後に腰椎穿刺によって頭蓋内圧を直接測定する。
• この測定値には通常ばらつきがあるため、飛行前に腰椎穿刺による頭蓋内圧測定を複数回実施してください。
• RPE角度などのOCT所見の分析強化
• 潜在的なバイアスを最小限に抑えるため、過去および将来の診断画像について盲検下で読影を行う。
• 全宇宙飛行士の飛行中の眼圧測定
• 飛行中の眼底画像撮影機能の向上
• 飛行前および飛行後のコンプライアンス（頭蓋、脊髄、血管）の測定

• 現行の医療要件統合文書（MRID）および臨床所見に基づいて症例定義を確立する。
• 臨床診療ガイドラインを作成する
• 機内で頭蓋内圧、コンプライアンス、脳血流を測定・監視するための、信頼性が高く正確な非侵襲的な機能を確立する。
• より高度な機内神経認知検査を開発する
• 解剖学と生理学に基づいてリスク層別化と根本的なメカニズムを確立する
• 宇宙飛行における人間の生理機能および解剖学的特徴の解明（ヒトおよび動物組織の研究）
• 近赤外分光法（NIRS）、経頭蓋ドップラー（TCD）、眼圧測定、静脈ドップラー超音波などの高度な画像診断法を開発または活用する。
• 遺伝子検査および血液・脳脊髄液（CSF）中のバイオマーカーの使用