マイナー組織適合抗原

マイナー組織適合抗原（ MiHAとも呼ばれる）は、提供された臓器の細胞表面に存在するペプチドであり、一部の臓器移植で免疫学的反応を引き起こすことが知られています。^[1]マイナー組織適合抗原は、主要組織適合抗原（MHC）よりも拒絶反応の問題を引き起こす頻度は低いです。マイナー組織適合抗原（MiHA）は、タンパク質の多様で短いセグメントであり、ペプチドと呼ばれます。これらのペプチドは通常、約9〜12アミノ酸の長さで、主要組織適合抗原（MHC）クラスIおよびクラスIIタンパク質の両方に結合します。^[2]ペプチド配列は個人間で異なる場合があり、これらの違いは、遺伝子のコーディング領域のSNP 、遺伝子の欠失、フレームシフト変異、または挿入によって生じます。^[3]特徴付けられたMiHAの約3分の1は、Y染色体に由来します。^{[4]短いペプチド配列になる前に、これらの多型性または多様な遺伝子によって発現されるタンパク質は}、プロテアソームでより短いペプチドに 消化される必要があります。これらの内因性または自己ペプチドは、TAPと呼ばれるペプチド輸送ポンプによって小胞体に輸送され、そこでMHCクラスI分子と遭遇して結合します。これは、通常は抗原提示細胞による非自己実体のタンパク質の貪食/エンドサイトーシスおよび分子分解から得られるペプチドであるMHCクラスII分子の抗原とは対照的です。MiHA抗原は、皮膚や腸などのほとんどの組織で普遍的に発現するか、免疫細胞で限定的に発現します。^[5]

マイナー組織適合抗原は、特定の集団内でそれ自体が多型性を示す正常なタンパク質に起因する。移植ドナーとレシピエントが主要組織適合遺伝子複合体遺伝子に関して同一であっても、マイナータンパク質のアミノ酸の違いにより移植組織が徐々に拒絶される可能性がある。同定された常染色体およびY染色体でコード化されたMiHAのいくつか^[4]

次の表には、既知の MiHA、MiHA ペプチドをコードする遺伝子の変異体、およびそれらの制限された HLA 対立遺伝子がリストされています。

細胞表面に提示されたMHCに結合したMiHAは、自己ペプチドとして認識されるか、 CD8 + T細胞またはCD4 + T細胞のいずれにも認識されない可能性がある。この自己抗原に対するT細胞認識の欠如は、HLA適合遺伝子に対する同種造血幹細胞移植または妊娠中の胎児のMiHAがT細胞に認識されず、異物としてマークされ、免疫応答につながる可能性がある理由です。B細胞受容体もMHCを認識できますが、免疫応答はT細胞によってのみ誘発されるようです。^[6]免疫応答の結果は、同種造血幹細胞移植（HCT）で、多型遺伝子によってコードされるペプチドがレシピエントとドナーT細胞間で異なる場合に見られます。その結果、ドナーT細胞は移植片対宿主病（GVHD）と呼ばれるレシピエント細胞を標的とすることができます。^[5]移植片や骨髄の拒絶反応は有害な影響を及ぼす可能性があるが、細胞傷害性Tリンパ球が自己抗原に特異的であり、白血病細胞上に選択的に発現する抗原を標的にしてこれらの腫瘍細胞を破壊することができる場合、移植片対白血病効果（GVL）と呼ばれる免疫療法の利点がある。^[3]

成熟した T 細胞がこの自己抗原を認識しても、免疫反応は誘発されないはずです。胸腺で起こる胸腺淘汰の間、クラス I またはクラス II MHC 分子とペプチドのいずれかを認識する胸腺細胞TCR のみが正の選択を生き残るはずです。しかし、MHC 分子と相互作用しない、または自己 MHC と自己抗原に対する高親和性受容体を持たない胸腺細胞はアポトーシスによって死滅します。これは負の選択と呼ばれるプロセスです。したがって、正の選択と負の選択のプロセスは、胸腺から出て自己免疫の問題を引き起こす自己反応性の成熟 T 細胞が少なくなることを意味します。

免疫応答における MiHA の重要性は、移植後に認識されました。レシピエントは、主要組織適合遺伝子座に HLA 適合遺伝子を持っていたにもかかわらず、GVHD を発症しました。この実験により、MiHA が存在する可能性について疑問が生じました。より具体的には、最初の MiHA は、異性間で骨髄移植が行われた際に発見されました。女性のレシピエントは、MHC 適合骨髄細胞を得ましたが、依然として活性細胞傷害性 T 細胞 (CD8+) を持っていました。^[3] CD8+ T 細胞は活性で、男性の骨髄細胞を標的としました。男性の骨髄細胞は、Y 染色体上の遺伝子によってコード化された MHC 溝にペプチドを提示していることがわかりました。このペプチドは女性の T 細胞にとって異質であり、女性は Y 染色体を欠いているため、この MiHA も欠いています。Y 染色体によってコード化された MiHA は、HY 抗原として知られています。^[3]

HY抗原は、Y染色体上の遺伝子によってコード化されています。HLAクラスIおよびIIアレルの両方がこれらの抗原を提示することがわかっています。これらの抗原の一部は、有核男性細胞で普遍的に発現しており、これらの抗原の存在は、男性レシピエントと女性ドナーがいる場合に、HLA適合遺伝子に対する同種幹細胞移植におけるGVHDの発症リスクが高いことと関連しています。^[7] HY MiHAは、胎児細胞が胎盤から母体血流に移行し、そこで母体T細胞がMHCクラスIおよびIIの両方に提示される外来抗原に反応するため、男児の妊娠に役割を果たします。したがって、HY特異的CD8 + T細胞が母体血中で発達し、MHCクラスI分子上に抗原を発現する核を持つ胎児細胞を標的とすることができます。これらの胎児HY抗原への反応は、以前に男児を妊娠していたが二次性反復流産を経験している女性に関係しています。^[3]男性妊娠を経験した女性は、以前にこれらのHY抗原にさらされたT細胞を持っているため、その結果、それらをより早く認識します。流産を繰り返す女性も、これらの抗原をTヘルパー細胞（CD4 +）に提示する能力を持つMHC IIを持っていることがわかっており、これはCD8 +の活性化に重要です。^[8]

HA1 は、非免疫原性アレル (KECVL R DDLLEA) を免疫原性アレル (KECVL H DDLLEA)に変換するSNPから生じます。この SNP により、抗原提示細胞にある特定の MHC クラス I 分子の溝へのペプチド結合能力が向上します。 ^[5] ペプチドが免疫原性形態に変化することの重要性は、特定の HLA-A 0201 制限 T 細胞が、MHC クラス I HLA-A0201 分子によって提示されたペプチドを認識できるようになることです。この認識により、T 細胞がペプチドを異物として認識すると免疫反応が起こります。この認識は、個人がペプチドの免疫原性バージョンを欠いているが、妊娠中または同種幹細胞移植中に HA-1 ペプチドにさらされた場合に発生します。妊娠中、胎児 HA-1 は胎盤に由来することがわかっており、この MiHA を認識する特定の母体 CD8+ T 細胞が特定されています。^[5]

MiHA に特異的な CD8+ T 細胞は、腫瘍細胞に特異的に発現している抗原を標的とすることができ、有害な腫瘍細胞を破壊することができます。マウスでは、同種幹細胞移植ドナーの、レシピエントに見られる MiHA に特異的な CD8+ T 細胞が白血病細胞の分裂を阻害することが示されています。ただし、T 細胞が上皮細胞に遍在的に発現している MiHA に特異的である場合、GVHD を発症するリスクがあります。より具体的には、遍在的に発現している HA-8、UGT2B17、および SMCY MiHA は、GVHD を発症するリスクが高くなります。したがって、GVHD の有害な影響を防ぐために、免疫細胞に限定された MiHA は、応答 T 細胞によってすべての核細胞が標的とされるわけではないため、移植片対白血病 (GVL) の理想的な標的です。理想的な標的の例は、有害な B 細胞で高度に発現しているが、他の組織細胞では発現が低い MiHA HB-1 です。^[9]

男性特異的マイナー組織適合性（HY）抗原に対する母親の免疫化は、二次性反復流産、つまり前回の生児出産後の妊娠における反復流産の多くの症例において病原性役割を果たしている。この効果の一例として、二次性反復流産の前と後に生まれた子供の男女比はそれぞれ1.49と0.76である。^[10]

• ジャリッド

• 米国国立医学図書館医学件名表(MeSH)のマイナー+組織適合性+抗原