概要と重要性 中期開始の特徴は、微小管が染色体の動原体に結合し、染色体が細胞の中央に整列することである。各染色分体はそれぞれ固有の動原体を持ち、姉妹染色分体の動原体に結合したすべての微小管は細胞の両極から放射状に伸びる。これらの微小管は染色体を細胞の両端に向かって引っ張る力を及ぼすが、姉妹染色分体間の凝集力がこの力に抵抗する。
中期から後期への移行期において、姉妹染色分体間の結合が解離し、分離した染色分体は紡錘体微小管によって細胞の両端に引っ張られる。さらに、紡錘体極自体の物理的な動きによって染色分体は分離される。染色分体が時期尚早に分離すると、娘細胞において染色体分離異常や異数性が生じる可能性がある。したがって、紡錘体チェックポイントの役割は、姉妹染色分体が分離する前に染色体が適切に結合するまで、後期への移行を阻止することである。
細胞の同一性と適切な機能を維持するためには、細胞分裂 ごとに適切な数の染色体 を維持する必要がある。予想よりも少ない、または多い染色体を持つ娘細胞の生成エラー（異数性 と呼ばれる状況）は、最良の場合には細胞死につながる可能性があり、あるいは壊滅的な表現型の 結果をもたらす可能性がある。[ 3 ] [ 4 ]
DAPIで染色された2つの細胞 を示す顕微鏡画像。1つは後期（左）、もう1つは中期（右）にあり、染色体の大部分は中期板上にあり、一部の染色体はまだ整列していない。ジルクル（1970年）は、染色体のうち1本だけが中期板に到達するのが遅れると、後期開始が到着後数分遅れることを最初に観察した研究者の1人である。[ 5 ] ノコダゾール やコルヒチン などの薬剤を使用すると、有糸分裂紡錘体が分解し、細胞周期は中期から後期への移行で停止する。これらの薬剤を使用すると（1992年のRiederとPalazzoのレビューを参照[ 6 ] ）、推定される制御機構は紡錘体集合チェックポイント （SAC）と名付けられた。この制御機構はそれ以来集中的に研究されている。[ 7 ]
さまざまなタイプの遺伝学的研究により、紡錘体の脱重合[ 8 ] [ 9 ] [ 11 ] 、 S. cerevisiae の紡錘体極体の欠陥[ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] SAC を 活性 化できる こと 、 。 [ 15 ]
Zirkle [ 5 ] 状態 が劇的に変化した後、C の直後または直後に現れる」と初めて提唱し、この機能が有糸分裂紡錘体に付着していない動原体にあることを示唆した。 McIntosh はこの提案を拡張し、セントロメアにある張力に敏感な酵素が 、2 つの姉妹動原体が双極性張力下にない場合に後期開始の阻害物質を生成することを示唆した。[ 16 ] [ 17 ] [ 17 ] [ 18 ] ）のいずれかである可能性がある。単一の細胞 質内に2つの独立した有糸分裂紡錘体を含む細胞でのその後の研究では、中期から後期への移行の阻害因子は未結合のキネトコアによって生成され、細胞質内で自由に拡散しないことが示された。[ 19 ] 質 全体に広がり、未結合の動原体を含む第2紡錘体に関連する「後期に入るまで待つ」というシグナルを克服できることが示されました。
細胞分裂：物質の複製と娘細胞への分配 細胞分裂には3種類あります。二分裂（原核生物 で起こる）、有糸分裂 、減数分裂（ 真核生物 で起こる）です。細胞が分裂の準備が整うと、細胞のサイズが十分に大きくなったり、適切な刺激を受けたりして、[ 20 ] 中心体 を含むほとんどの細胞小器官を複製します。したがって、細胞分裂プロセスが終了すると、各娘細胞は完全な細胞小器官のセットを受け取ります。同時に、S 期にはすべての細胞がDNA を 非常に正確に複製する必要があり、このプロセスはDNA 複製 と呼ばれます。DNA 複製が完了すると、真核生物では DNA 分子がコンパクト化および凝縮され、有糸分裂染色体 が形成されます。有糸分裂染色体はそれぞれ 2 つの姉妹染色分体で構成され、それらは間に コヒーシン が確立されることで一緒に保持されます。各染色分体は完全な DNA 分子であり、微小管 を介して分裂細胞の 2 つの中心体の 1 つに付着し、細胞の反対側の極に位置しています。中心体と微小管によって形成される構造は、その特徴的な形状から有糸分裂紡錘体と呼ばれ、2つの中心体の間に染色体を保持します。姉妹染色分体は 後期 まで一緒に留まり、後期になるとそれぞれが付着している中心体に向かって移動します。このようにして、分裂過程の終わりに2つの娘細胞が分離するとき、それぞれが完全な染色分体セットを持つことになります。細胞分裂中に姉妹染色分体を正しく分配するメカニズムは、染色体分離 と呼ばれます。
染色体分離が正しく行われるようにするため、細胞は精密かつ複雑なメカニズムを発達させてきました。まず、細胞は中心体の 複製とDNA複製を協調させる必要があり、この協調が失敗すると、単極性または多極性の有糸分裂紡錘体が生成され、一般的に染色体の異常な分離が生じます[ 21 ]。
有糸分裂：染色体の紡錘体への固定と染色体分離 有糸分裂 中のヒト細胞の画像。微小管は 緑色で示され（有糸分裂紡錘体を形成）、染色体は 紡錘体の赤道面に青色で、動原体は赤色で示されている。S期の間、中心体は 複製を開始します。有糸分裂の開始時に、両方の中心小体は 最大長に達し、追加の物質を取り込み、微小管の核形成能力が増加します。有糸分裂が進むにつれて、両方の中心体が分離して有糸分裂紡錘体を形成します。[ 22 ] 染色分体には、 セントロメア と呼ばれる特別な領域があり、その上にキネトコア と呼ばれるタンパク質構造が組み立てられ、微小管のプラス端を安定化させることができます。したがって、細胞の中心を探索する微小管が偶然キネトコアに遭遇した場合、キネトコアが微小管を捕捉し、染色体が姉妹染色分体のキネトコアを介して紡錘体に結合する可能性がある。染色体は、キネトコアの紡錘体への結合において積極的な役割を果たす。クロマチンには、染色体近傍の細胞質Ranを刺激してGDPの代わりにGTPを結合させるRanグアニンヌクレオチド交換因子（GEF）が結合している。活性化されたGTP結合型のRanは、TPX2などの微小管安定化タンパク質を細胞質内のタンパク質複合体から遊離させ、染色体の周囲に微小管の核形成と重合を誘導する。[ 23 ] [ 24 ] 両方向性とも呼ばれる）となる。 [ 25 ] [ 26 ] メロテリック れ、紡錘体チェックポイントでは検出されませんが、後期に遅延染色体を生成し、結果として異数性を引き起こす可能性があります。メロテリック配向（姉妹キネトコア間の張力がないことを特徴とする）は有糸分裂の開始時に頻繁に見られますが、タンパク質 Aurora B（酵母から脊椎動物まで保存されているキナーゼ）がこの種のアンカーを検出して除去します。 [ 27 ] [ 28 ]
有糸分裂中の姉妹染色分体の凝集
コヒーシン：SMCタンパク質 姉妹染色分体は、S期（DNAが複製されて2つの同一のコピー、つまり2つの染色分体が生成されるとき）から後期まで結合したままです。この時点で、2つの姉妹染色分体は分離し、分裂中の細胞の反対側の極に移動します。酵母とアフリカツメガエル [ 29 ] コヒーシン 複合体として知られており、サッカロミセス・セレビシエ 染色体の構造維持 （SMC）タンパク質ファミリーに属し、高度に保存された染色体ATPase のグループを構成し、ヘテロ二量体（Smc1p/Smc3p）を形成します。Scc1pはS.cerevisiaeにおけるRad21のホモログであり、 S. pombe のDNA修復 に関与するタンパク質として最初に同定されました。これら4つのタンパク質は酵母では必須であり、いずれかに突然変異が生じると姉妹染色分体の早期分離が起こります。酵母では、コヒーシンは染色体腕に沿った優先部位に結合し、クロマチン免疫沈降法 を用いた研究で示されたように、セントロメア付近に非常に豊富に存在します。[ 30 ]
ヘテロクロマチンの役割 古典的な細胞学的観察では、姉妹染色分体はヘテロクロマチン 領域でより強く結合していることが示唆されており、 [ 31 ] [ 32 ] S. pombe の HP-1 のホモログ）はヒストンH3 のメチル化された Lys 9に結合し、 S. pombe のセントロメア反復配列へのコヒーシンの結合を促進することが示されている。[ 33 ] [ 34 ] RNAi機構がヘテロクロマチンの確立を制御し、それが S. pombe [ 35 ] [ 36 ] S. cerevisiae は セントロメアの隣にヘテロクロマチンを欠いているが、機能的なセントロメアの存在は 20～50kb にわたる連続領域でのコヒーシン結合の増加を誘導するため、セントロメアでの凝集の増強を保証するにはヘテロクロマチン以外のメカニズムが存在するはずである。[ 37 ]
この方向では、Orc2 （S期 中のDNA複製 開始に関与する複製起点認識複合体 ORCに含まれるタンパク質の1つ）もヒト細胞の有糸分裂中に動原体上に局在しています。[ 38 ] [ 39 ] また、ORC複合体の他の構成要素（分裂酵母 のorc5など）も凝集に関与していることが観察されています。[ 40 ]
凝集力とその溶解の機能 姉妹染色分体がキネトコアを介して紡錘体微小 管に固定され、凝集する様子を示す模式図 セントロメアの凝集は、紡錘体微小管が極に向かって及ぼす力に抵抗し、姉妹キネトコア間に張力を発生させます。この張力は、タンパク質Aurora B が関与するメカニズムを介して、微小管とキネトコアの結合を安定化させます（この問題に関するレビュー ：Hauf and Watanabe 2004 [ 41 ]
実際、コヒーシンの細胞内レベルの低下は、姉妹染色分体の早期分離、中期板での染色体整列の欠陥、およびタンパク質オーロラBを含む染色体パッセンジャー複合体内のタンパク質の局在異常を引き起こします。 [ 42 ] [ 43 ] [ 44 ] ATP によって制御されます。[ 45 ] [ 29 ]
S. cerevisiae では、Pds1p (セキュリン とも呼ばれる) が姉妹染色分体の凝集を調節します。これは、Pds1p がプロテアーゼEsp1p (セパリン またはセパラーゼ ) に結合してこれを阻害するためです。後期開始がトリガーされると、後期促進複合体 ( APC/C またはシクロソーム) がセキュリンを分解します。APC/C は、ユビキチンを結合した E2 ユビキチン結合酵素をリクルートする環状 E3 ユビキチンリガーゼです。セキュリンは、活性化サブユニットである Cdc20 が APC/C コアに結合している場合にのみ認識されます。セキュリン、Cdc20、および E2 がすべて APC/C に結合すると、E2 がセキュリンをユビキチン化し、選択的に分解します。セキュリンの分解によりプロテアーゼEsp1p/セパラーゼが放出され、これが2つの姉妹染色分体を連結するコヒーシンリングを分解し、姉妹染色分体の分離を促進する。[ 46 ] また、Polo/Cdc5キナーゼがScc1の切断部位の隣の セリン 残基をリン酸化することが示されており、このリン酸化が切断活性を促進する。[ 47 ]
この機構は進化を通じて保存されているが、[ 48 ] [ 49 ] PLK1 ) と Aurora Bに依存するプロセスで前期に放出される。 [ 50 ] [ 51 ] [ 52 ] [ 53 ]
いくつかの観察によると、染色体腕のコヒーシンの一部とセントロメアコヒーシンは、タンパク質シュゴシン （Sgo1）によって保護され、前期中に放出されるのを防いでいる。[ 54 ] [ 55 ] [ 56 ]
スピンドル組立チェックポイントの概要 紡錘体アセンブリチェックポイント（SAC）は、不適切に付着したキネトコア によって生成される活性シグナルであり、すべての真核生物 で保存されています。SACはCDC20を負に制御することで細胞周期を停止させ、それによって後期促進複合体 （APC）のポリユビキチン化活性の活性化を防ぎます。SACシグナルに関与するタンパク質は有糸分裂チェックポイント複合体（MCC）を構成し、これにはSACタンパク質、 MAD2 / MAD3 （有糸分裂停止欠損）、BUB3 （ベンズイミダゾールによって阻害されない出芽）、およびCDC20 が含まれます。[ 59 ] MAD1 、BUB1 、MPS1 、およびAurora B が含まれます。高等真核生物では、SACの追加調節因子として、ROD-ZW10複合体 、p31コメット 、MAPK 、CDK1-サイクリンB 、NEK2 、PLK1 の構成要素が含まれる。[ 60 ]
チェックポイントの起動 SAC は、不適切に結合したキネトコアと紡錘体微小管 との相互作用を監視し、キネトコアが紡錘体に適切に結合するまで維持されます。前中期 には、CDC20 と SAC タンパク質が紡錘体集合体への結合前にキネトコアに集積します。これらのタンパク質は、除去されて正しいキネトコアと微小管の結合が行われるまで SAC を活性化し続けます。結合していないキネトコアが 1 つだけでも、紡錘体チェックポイントを維持できます。[ 59 ] シンテリック 結合のように、両方のキネトコアが1つの紡錘体極に結合するような不適切なキネトコア結合に応答して、発生する弱い張力は不適切な結合を不安定化させ、キネトコアが紡錘体本体に正しく再結合することを可能にする。この過程において、有糸分裂紡錘体に結合しているが張力を受けていないキネトコアは、紡錘体チェックポイントをトリガーする。染色体パッセンジャー複合体のAurora-B/Ipl1キナーゼは、不適切なキネトコア結合における張力センサーとして機能する。微小管切断キネシンMCAK、 DASH複合体 、およびNdc80/Hec1 複合体[ 61 ] [ 60 ] メロテリック 付着を修正する上でも重要である。メロテリック付着は十分な張力を発生させ、SACによって検出されないため、修正されないと染色分体移動速度が遅くなり、染色体の分離異常を引き起こす可能性がある。微小管の付着はSAC活性化に独立して必要であるが、張力がSACの独立した調節因子であるかどうかは不明である。ただし、張力によって異なる調節挙動が生じることは明らかである。
活性化されると、紡錘体チェックポイントは、有糸分裂チェックポイント複合体の活性を調節することによって後期促進複合体を阻害し、 後期へ の移行を阻止します。有糸分裂チェックポイント複合体によるAPCの阻害メカニズムはよく理解されていませんが、MCCがBUBR1の KENボックス モチーフを使用して擬似基質 としてAPCに結合すると仮説が立てられています。有糸分裂チェックポイント複合体が活性化されると同時に、セントロメア タンパク質CENP-E がBUBR1を活性化し、これも後期を阻止します。[ 60 ]
有糸分裂チェックポイント複合体は、 BUB3とMAD2およびCdc20に結合した MAD3 から構成される。MAD2とMAD3はCDC20上に異なる結合部位を持ち、相乗的に作用してAPC/Cを阻害する。MAD3複合体はBUB3から構成され、BUB3はGLEBSモチーフとして知られる短い線状モチーフ を介してMad3およびBUB1B に結合する。MCCを形成するために起こるべき結合の正確な順序は不明である。Mad2-Cdc20が複合体を形成するのと同時にBUBR1-BUB3-Cdc20が別の複合体を形成し、結果としてこれら2つのサブ複合体が結合して有糸分裂チェックポイント複合体を形成する可能性がある。[ 59 ] [ 60 ]
MCCの形成メカニズムは不明であり、キネトコア依存性形成とキネトコア非依存性形成の両方について競合する理論が存在する。キネトコア非依存性理論を支持する証拠として、コアキネトコアアセンブリタンパク質が変異したS. cerevisiae [ 60 ] 間期にはまだ見つかっておらず、紡錘体形成を阻害する精子核と ノコダゾールを 添加しない限り、 X. laevis 減数分裂II 抽出液中の構成要素からMCCは形成されない。
MCC形成の主要モデルは「MAD2テンプレートモデル」であり、これはMAD2のキネトコアダイナミクスに依存してMCCを形成する。MAD1は未結合のキネトコアに局在し、MAD2に強く結合する。MAD2とBubR1のキネトコアへの局在は、Aurora Bキナーゼ にも依存する可能性がある。[ 62 ] [ 63 ] コメット 複合体に結合し、未知のメカニズムによってp31コメット を放出する。結果として生じるMAD1-C-MAD2複合体は、Mad2のオープンコンフォーマー（O-Mad2）をキネトコアにリクルートする。このO-Mad2は、コンフォメーションを閉じたMad2（C-Mad2）に変え、Mad1に結合する。このMad1/C-Mad2複合体は、より多くのO-Mad2をキネトコアにリクルートする役割を担っており、O-Mad2はコンフォメーションをC-Mad2に変化させ、自己増幅反応でCdc20と結合する。MAD1とCDC20はどちらも類似したMAD2結合モチーフを持つため、空のO-MAD2コンフォメーションはCDC20と結合しながらC-MAD2に変化する。この正のフィードバックループは、p31 コメット によって負に制御される。p31コメットは、MAD1またはCDC20に結合したC-MAD2に競合的に結合し、O-MAD2のC-MAD2への結合をさらに減少させる。p31コメットは 下等真核生物には存在しないため、さらに制御機構が存在する可能性もある。「テンプレートモデル」という命名法は、MAD1-C-MAD2がC-MAD2-CDC20コピー形成のテンプレートとして機能するプロセスに由来する。このCdc20の隔離は、紡錘体チェックポイントを維持するために不可欠である。[ 59 ]
チェックポイントの無効化 姉妹染色分体 の正しい二方向性配向後にSACを不活性化するメカニズムがいくつか存在する。微小管-キネトコア結合時に、ダイニン-ダイニンモーター複合体 による剥離メカニズムにより、紡錘体チェックポイントタンパク質がキネトコアから輸送される。[ 60 ] CENP-Fなど）は、その後 紡錘体 極に再分布される。剥離プロセスは、損傷のない微小管構造と微小管に沿ったダイニンの運動性に大きく依存する。p31コメットは 、C-MAD2正のフィードバックループの調節因子として機能するだけでなく、 SACの不活性化因子としても機能する可能性がある。結合していないキネトコアは一時的にp31コメットを 不活性化するが、結合するとタンパク質が再活性化され、おそらく阻害リン酸化によってMAD2の活性化が阻害される。 SAC不活性化のもう1つの可能性のあるメカニズムは、CDC20の非分解性ユビキチン化によるMAD2-CDC20複合体のエネルギー依存的な解離によるものです。逆に、脱ユビキチン化酵素プロテクチンは SACの維持に必要です。したがって、未結合のキネトコアは、その構成要素からMAD2-CDC20サブコンプレックスを継続的に再構築することによってチェックポイントを維持します。SACは、APC活性化誘導性プロテオリシス によっても不活性化される可能性があります。SACは、後期中の姉妹染色分体凝集の喪失によって再活性化されないため、サイクリンBのプロテオリシスとCDK1-サイクリンBキナーゼの不活性化もSAC活性を阻害します。後期中のMPS1の分解は、姉妹染色分体凝集の除去後のSACの再活性化を妨げます。チェックポイントの不活性化後、細胞周期の通常の後期中に、MCC活性の低下により後期促進複合体が活性化されます。このとき、酵素複合体は後期阻害因子であるセキュリンを ポリユビキチン化します 。中期末期におけるセキュリンのユビキチン化と分解により、セパラーゼと呼ばれる活性プロテアーゼが放出されます。セパラーゼは姉妹染色分体を結合させている凝集分子を切断し、後期を活性化します。[ 23 ]
S. cerevisiae におけるSAC不活性化の新しいモデル：機械的スイッチキネトコアへの末端結合型微小管がSACシグナル伝達の特定のステップを阻害する仕組みを説明する新しいメカニズムが提案されている。未結合のキネトコアでは、MCC形成の最初のステップはキナーゼMps1によるSpc105のリン酸化である。リン酸化されたSpc105は、下流のシグナル伝達タンパク質であるBub1と3、Mad 1、2、3、およびCdc20をリクルートすることができる。未結合のキネトコアでMad1と結合すると、Mad2は構造変化を起こし、開いた形態（O-Mad2）から閉じた形態（C-Mad2）に変化する。Mad1に結合したC-Mad2は、2つ目のO-Mad2と二量体を形成し、Cdc20の周囲で閉じる反応を触媒する。この C-Mad2 と Cdc20 の複合体である MCC は、Mad1 と C-Mad2 をキネトコアに残して別の MCC を形成します。MCC はそれぞれ 2 つの Cdc20 分子を隔離して APC/C との相互作用を防ぎ、それによって SAC を維持します。[ 23 ] [ 64 ]
このモデルは、動物を含む高等生物のSAC制御には適用できません。機械的スイッチ機構の主な側面は、S. cerevisiae ではキネトコアの構造が1本の微小管の結合しか許容しないことです。一方、動物のキネトコアは、多数の微小管の結合部位を含むはるかに複雑な網目構造です。[ 65 ]
紡錘体チェックポイントの欠陥と癌 紡錘体チェックポイントが機能不全を起こすと、染色体分離異常、異数性 、さらには腫瘍形成 につながる可能性があります。[ 60 ] [ 66 ] 癌遺伝子 または腫瘍抑制遺伝子 として知られる特定の遺伝子の変異が遺伝的不安定性および腫瘍形成の主な原因と考えられているため、過小評価されている事実です。通常、細胞周期のさまざまなチェックポイントは、細胞の恒常性を維持し、腫瘍形成を防ぐために重要な、高度に保存された冗長なメカニズムを介してゲノムの完全性を維持します。いくつかの紡錘体形成チェックポイントタンパク質は、各細胞周期における適切な染色体分離を保証し、ゲノム不安定性 としても知られる染色体不安定性（CIN）を防ぐために、正および負の調節因子として機能します。
異数性を示す悪性癌のフローサイトメトリー分析 ゲノムの完全性は現在、いくつかのレベルで認識されており、一部の腫瘍は塩基置換、挿入、欠失として現れる不安定性を示し、大多数は染色体全体の増加または減少を示します。[ 67 ]
有糸分裂調節タンパク質の変化は異数性を引き起こす可能性があり、これは癌 で頻繁に起こる事象であるため、[ 68 ] [ 69 ]
がんにおける変異遺伝子 一部の癌では、形質転換を引き起こす欠陥の根底にある遺伝子がよく特徴づけられています。多発性骨髄腫などの血液癌では、免疫グロブリン遺伝子の再編成に必要なDNA切断の固有の性質により、細胞遺伝学的異常が非常に一般的です。しかし、多発性骨髄腫では、主にSACで機能するMAD2などのタンパク質の欠陥も特徴づけられています。[ 70 ] [ 71 ] [ 72 ]
がんにおけるSACと従来関連付けられていなかったその他の遺伝子 これらのタンパク質（Mad2やBubR1など）の生理的レベルの変動が異数性や腫瘍形成と関連していることは明らかであり、これは 動物モデル を用いて実証されている。[ 73 ] [ 74 ] [ 75 ] 巨核形成 など、有糸分裂以外の機能に関与していることが知られている。これらすべては、腫瘍形成の増加が異数性以外の欠陥と関連しているという結論を裏付けている。[ 75 ]
BUB1やBUBR1などの既知の チェックポイント遺伝子に影響を与える癌関連変異は実際にはまれである。しかし、癌に関与するいくつかのタンパク質は、紡錘体形成ネットワークと交差している。p53などの重要な腫瘍抑制因子も紡錘体チェックポイントで役割を果たしている。ヒト癌で最も一般的に変異する遺伝子であるp53の欠損は、細胞周期チェックポイント調節因子に大きな影響を与え、過去にはG1チェックポイントで作用することが示されていたが、現在では紡錘体チェックポイントの調節にも重要であると思われる。[ 76 ] 癌のもう1つの重要な側面は、細胞死またはアポトーシス の阻害である。アポトーシス阻害因子（IAP）ファミリーのメンバーであるサバイビンは 、中心体近くの有糸分裂紡錘体の微小管と中期染色体の動原体のプールに局在している。サバイビンはアポトーシスを阻害して腫瘍形成を促進するだけでなく、（実験的なノックアウトマウスを通して）より原始的な生物における役割と同様に、染色体分離や後期分裂の重要な調節因子としても関与していることが示唆されている。[ 77 ]
紡錘体形成チェックポイントの他の側面、例えば動原体付着、微小管機能、姉妹染色分体凝集なども欠陥があり異数性を引き起こす可能性がある。がん細胞は紡錘体形成チェックポイントを回避することで複数の方向に分裂し、多極性有糸分裂を起こすことが観察されている。[ 78 ]
SACがん治療 がん化学療法で使用される有糸分裂阻害剤であるパクリタキセル（タキソール）の化学構造 この分野の進歩により、紡錘体形成の欠陥を標的とした治療法の開発が進められてきました。ビンカアルカロイドやタキサンなどの従来の治療法は、微小管ダイナミクスの破壊を介して有糸分裂紡錘体形成に伴う微小管を標的とし、SACを活性化させて細胞を停止させ、最終的に細胞死に至らしめます。[ 79 ] 有糸分裂崩壊 を誘発するタキソール とドセタキセルは 、乳がん、卵巣がん、その他の上皮がんの治療に現在も使用されています。[ 80 ]
SACに影響を与える調節因子のネットワーク内の他の標的も追求されており、オーロラキナーゼ タンパク質への関心が高まっている。[ 81 ] Aurora Aが 増幅されると、SACをオーバーライドする癌遺伝子として働き、異常な後期開始とそれに続く異数性、およびTAXOL耐性につながる。[ 82 ] [ 83 ] 臨床開発中のAurora B 阻害剤も、異常な動原体と微小管の結合を引き起こし、有糸分裂チェックポイントも阻害する。[ 81 ] [ 84 ] [ 85 ] [ 3 ]
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外部リンク テッド・サーモンの研究室：細胞分裂の動画。 アンドレア・ムサッキオの研究室：紡錘体チェックポイント機構。 http://www.uniprot.org/uniprot/O60566
