BUB3

有糸分裂チェックポイントタンパク質BUB3は、ヒトではBUB3遺伝子によってコードされるタンパク質である。^{[ 5 ] [ 6 ]}

Bub3は、紡錘体形成チェックポイント（SAC）の調節に関与するタンパク質です。BUB3は酵母では必須ではありませんが、高等真核生物では必須です。チェックポイントタンパク質の1つとして、Bub3は前中期中の動原体の局在化を誘導することで、不可逆的な後期開始を遅らせ、二方向性配向を実現します^{[ 5 ]}。動原体と微小管の相互作用を誘導することで、後期前に染色体が適切に（そして結果として二方向性に）付着することが保証されます。Bub3とその関連タンパク質は、紡錘体形成チェックポイント（SAC）を形成し、後期促進複合体（APC）の作用を阻害し、早期の後期進入と有糸分裂からの脱出を防ぎます。これは、染色体分離の正確性を保つためのメカニズムとして機能します。^{[ 7 ]}

Bub3は、他の重要なタンパク質と複合体を形成する有糸分裂紡錘体集合複合体の形成において重要な構成要素である。^{[ 8 ]} 細胞を正しく分離するためには、すべての有糸分裂紡錘体が各染色体の動原体に正しく結合する必要がある。これは、フィードバック応答として機能する有糸分裂紡錘体チェックポイント複合体によって制御される。^{[ 8 ]} 結合に欠陥があるというシグナルがあると、すべての染色体が紡錘体に両性結合していることを保証するために有糸分裂が停止される。エラーが修正されると、細胞は後期に進む。細胞停止を制御するタンパク質複合体は、BUB1、BUB2、BUB3（このタンパク質）、Mad1、Mad2、Mad3、およびMPS1である。^{[ 8 ]}

未結合のキネトコアでは、 BubR1、Bub3、およびCdc20からなる複合体がMad2-Cdc20複合体と相互作用してAPCを阻害し、活性APC ^Cdc20の形成を阻害する。^{[ 9 ] [ 10 ]} Bub3はBubR1に恒常的に結合し、この配置では、Bub3は阻害複合体の形成においてSACの重要な構成要素として機能する。^{[ 11 ]}セキュリンとサイクリンBも、未結合のキネトコアによって後期移行前に安定化される。^{[ 12 ]}サイクリンとセキュリンの安定化は、姉妹染色分体の不可逆的かつ急速な分離につながる分解を防ぐ。

これらの「阻害複合体」の形成と段階は、セパラーゼの活性化前に「待機」シグナルにつながります。後期前の段階では、セキュリンがセパラーゼの活性を阻害し、凝集複合体を維持します。^{[ 7 ]}

Bub3の結晶構造は、 WD40リピートが存在する7枚羽根のβプロペラ構造のタンパク質を示しており、各羽根はテーパー状のチャネルの周囲に配置された4本の逆平行βシート鎖によって形成されている。変異データは、SACの形成に重要な相互作用面がいくつか存在することを示唆しており、特に保存されたトリプトファン（羽根1と3）と保存されたVAVE配列（羽根5）が挙げられる。

Rae1（mRNA輸出因子）はWD40タンパク質ファミリーの別のメンバーであり、Bub3と高い配列相同性を示します。両方ともGle​​2p結合配列（GLEBS）モチーフに結合します。Bub3はMad3とBub1に特異的に結合するのに対し、Rae1は核膜孔複合体とBub1の両方に結合するため、より非特異的な結合を示します。これは、Bub3とRae1のBub1との相互作用の類似性を示しています。^{[ 13 ]}

BUB3はBUB1B [ ^{5 ] [ 14 ] [ 15 ] 、} HDAC1 ^{[ 16 ]}、およびヒストン脱アセチル化酵素2 [ ^{16 ]}と相互作用することが示されている^。

Bub3はMad1 -Bub1複合体およびCdc20複合体（この相互作用には完全なキネトコアは必要ない）を形成することが示されている。さらに、 Mad2およびMad3に結合することも示されている。^{[ 11 ] [ 17 ]}

Bub3は、SACを活性化するために、キネトコアにおけるBub1の局在化を誘導する。^{[ 5 ]} Saccharomyces cerevisiaeと後生動物の両方において、Bub3はBubR1とBub1に結合することが示されている。^{[ 7 ]}

酵母における紡錘体形成チェックポイントに不可欠な構成要素は、Bub1、Bub3、Mad1、Mad2、Mad3、そして重要性が増しているMps1（プロテインキナーゼ）であることが判明している。

SACが活性化されると、Bub3-Cdc20複合体の産生が活性化される。キネトコアへの結合が完了すると、紡錘体チェックポイント複合体（BubR1-Bub3を含む）の濃度が低下する。^{[ 18 ] [ 19 ]}

Bub3は、Mad3とMad2の結合に影響を与えるという点で、調節因子としても機能します。^{[ 11 ]}

構造および配列解析により、WD40リピートと呼ばれる3つの保存領域の存在が示された。これらのモチーフの1つに変異が生じると、Bub3がMad2、Mad3、およびCdc20と相互作用する能力が損なわれることが示された。構造データは、Bub3がSACタンパク質複合体の相互作用を媒介するプラットフォームとして機能することを示唆している。^{[ 11 ] [ 13 ]}

BUB3はBUB1と複合体（BUB1/BUB3複合体）を形成し、紡錘体形成チェックポイントが活性化されるとすぐに後期促進複合体またはシクロソーム（APC/C）を阻害する。BUB3はまた、以下のタンパク質をリン酸化する。

• CDC20（活性化因子）を阻害し、それによってAPC/Cのユビキチンリガーゼ活性を阻害する。
• MAD1L1は通常BUB1およびBUBR1と相互作用し、逆にBUB1/BUB3複合体はMAD1L1と相互作用する。

BUB3のもう一つの機能は、紡錘体形成チェックポイントが活性化している際に、動原体と微小管（K-MT）の正しい結合を促進することである。BUB3はBUB1の動原体局在化にも関与している。

BUB3は卵母細胞の減数分裂において、染色体分離の調節因子として機能する。

細胞周期におけるBUB3の欠陥は、以下の疾患の一因となる可能性がある。^{[ 8 ]}

• 肝細胞癌
• 胃がん
• 乳癌
• 子宮頸がん
• 腺腫性ポリープ症
• 骨肉腫、家族性乳がん
• 膠芽腫子宮頸炎
• 肺がん癌
• 大腸菌性ポリープ症

• UCSCゲノムブラウザにあるヒトBUB3ゲノムの位置とBUB3遺伝子の詳細ページ。