CDC20

細胞分裂周期タンパク質20ホモログは、ヒトではCDC20遺伝子^{[ 5 ] [ 6 ]}によってコードされる、細胞分裂の必須調節因子である。現在のところ、その最も重要な機能は、染色分体分離と後期への移行を開始する11～13サブユニットの大きな複合体である後期促進複合体（APC/C）を活性化することである。APC/C ^{Cdc20タンパク質複合体には、2つの主要な下流標的がある。まず、}セキュリンを破壊の標的とし、最終的にコヒーシンを破壊して姉妹染色分体の分離を可能にする。また、S期およびM期（S/M）サイクリンを破壊の標的とし、S/Mサイクリン依存性キナーゼ（Cdk）を不活性化して、細胞が有糸分裂から脱出できるようにする。密接に関連するタンパク質であるCdc20ホモログ-1 （Cdh1）は、細胞周期において補完的な役割を果たす。

CDC20は、細胞周期の複数の段階で他の多くのタンパク質と相互作用する調節タンパク質として機能しているようです。これは、後期前の核移動と染色体分離という2つの微小管依存性プロセスに必要です。^{[ 7 ]}

CDC20は、他のいくつかのCdcタンパク質とともに、1970年代初頭にHartwellらが酵母S. cerevisiae株の細胞周期の主要なイベントを完了できない細胞分裂周期変異体を作製した際に発見された。^{[ 8 ]} Hartwellは、後期に入らず有糸分裂を完了できない変異体を発見した。この表現型はCDC20遺伝子に遡ることができた。^{[ 9 ]}しかし、最終的にこのタンパク質の生化学的性質が解明された後も、1995年にAPC/Cが発見されるまでCDC20の分子的な役割は不明のままであった。^{[ 10 ] [ 11 ]}

CDC20は、ヘテロ三量体Gタンパク質のβサブユニットに関連するタンパク質です。C末端付近には7つのWD40リピートが含まれています。WD40リピートは、約40アミノ酸からなる複数の短い構造モチーフで、より大きなタンパク質複合体との結合に重要な役割を果たすことが多いです。CDC20の場合、これらは7枚羽根のβプロペラ状に配置されます。ヒトCDC20は約499アミノ酸長で、N末端付近に少なくとも4つのリン酸化部位があります。これらのリン酸化部位の間には、調節的な役割を果たすCボックス、KENボックス、Mad2相互作用モチーフ、およびCryボックスがあります。KENボックスとCryボックスは、APC/C ^Cdh1複合体の重要な認識および分解配列です（下記参照）。

CDC20は以下と相互作用することが示されている：

• ANAPC7 ^{[ 12 ] [ 13 ]}
• BUB1B、^{[ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]}
• CDC16、^{[ 12 ] [ 13 ] [ 16 ] [ 19 ]}
• CDC27、^{[ 12 ] [ 13 ] [ 16 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]}
• サイクリンA1、^{[ 23 ]}
• FBXO5、^{[ 24 ]}
• HDAC1、^{[ 25 ]}
• HDAC2、^{[ 25 ]}および
• MAD2L1 . ^{[ 13 ] [ 16 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ]}

しかし、CDC20の最も重要な相互作用は、後期促進複合体（APC/C）との相互作用です。APC/Cは大型のE3ユビキチンリガーゼであり、特定のタンパク質を分解対象としてマークすることで、中期から後期への移行を誘発します。APC/Cの主な標的は、S/Mサイクリンとセキュリンというタンパク質です。S/Mサイクリンは、サイクリン依存性キナーゼ（Cdk）を活性化します。Cdkは、細胞が有糸分裂を進むのを導くために、下流で様々な効果を発揮します。細胞が有糸分裂を終えるためには、S/Mサイクリンが分解されなければなりません。セキュリンは、姉妹染色分体を結合させるタンパク質であるコヒーシンを阻害するセパラーゼを阻害するタンパク質です。したがって、後期が進行するためには、セパラーゼによってコヒーシンが切断されるように、セキュリンが阻害されなければなりません。これらのプロセスは、APC/C と CDC20 の両方に依存しています。Cdk が APC/C をリン酸化すると、CDC20 が結合して活性化し、Cdk の分解とコヒーシンの切断の両方が可能になります。APC/C の活性は CDC20 (および Cdh1) に依存しています。これは、CDC20 が APC/C 基質に直接結合することが多いためです。^{[ 32 ]}実際、CDC20 と Cdh1 (下記参照) は、基質上の KEN ボックスおよび D ボックス モチーフの受容体であると考えられています。^{[ 33 ]}しかし、これらの配列は通常、ユビキチン化と分解には十分ではありません。CDC20 がどのように基質に結合するかについては、まだ多くのことが解明されていません。

APC/C ^Cdc20複合体は、細胞周期の適切な時期に存在するように自己制御します。CDC20がAPC/Cに結合するためには、特定のAPC/CサブユニットがCdk1（他のCdkとともに）によってリン酸化される必要があります。したがって、有糸分裂でcdk活性が高く、細胞が後期に入って有糸分裂から抜け出す準備をしなければならないとき、APC/C ^Cdc20複合体が活性化されます。活性化されたAPC/C ^Cdc20は、 S/Mサイクリンを不活性化することによってCdkの分解を促進します。Cdkの分解はAPC/Cのリン酸化速度を低下させ、したがってCDC20の結合速度を低下させます。このようにして、APC/C ^Cdc20複合体は有糸分裂の終わりまでに自己不活性化します。^{[ 34 ]}しかし、細胞はすぐに細胞周期に入らないため、Cdkはすぐに再活性化されません。 G1期では複数の異なるメカニズムによってCdkが阻害される。Cdk阻害タンパク質が発現し、サイクリン遺伝子の発現が下方制御される。重要なことに、サイクリンの蓄積はCdh1によっても阻害される。^{[ 34 ]}

^{CDC20ホモログ1（Cdh1）は、細胞周期の進行においてCDC20と相補的な役割を果たします。APC/C Cdc20が}活性化している間、Cdh1はリン酸化され、APC/Cに結合できません。しかし、中期後、S/M-CdkはAPC/C ^Cdc20によって不活性化され、Cdh1は非リン酸化状態で存在し、APC/Cに結合できます。これにより、APC/Cは次のS期で再び必要になるまでS/Mサイクリン（したがってS/M Cdk）を分解し続けることができます。S/Mサイクリンはどのようにして再び現れ、細胞を分裂期へと導くのでしょうか？APC/C ^Cdc20はG1/Sサイクリンを認識しません。G1期にG1/Sサイクリンの濃度が上昇し、G1/S Cdkが活性化され、G1/S CdkがCdh1をリン酸化して、S/Mサイクリンに対する阻害を徐々に解除します。^{[ 34 ]}

CDC20は紡錘体形成チェックポイント（SAC）の一部であり、SACによって制御されています。このチェックポイントは、中期板上に並んだすべての姉妹染色分体のセントロメアが微小管に適切に結合している場合にのみ、後期が進行することを保証します。チェックポイントは、結合していないセントロメアによって活性化されます。すべてのセントロメアが結合したときにのみ、後期が開始されます。APC/C ^Cdc20は、Mad2、Mad3（BubR1）、Bub3など、いくつかの異なるタンパク質から構成されるSACの重要な標的です。実際、これら3つのタンパク質は、CDC20とともに有糸分裂チェックポイント複合体（MCC）を形成し、APC/C ^Cdc20を阻害して後期が時期尚早に開始できないようにします。さらに、Bub1はCDC20を直接リン酸化して阻害しますが、酵母では、 Mad2とMad3はCDC20に結合すると、その自己ユビキチン化を引き起こします。^{[ 35 ]}

CDC20は、複数の種類のがんの癌組織でしばしば上昇します。乳がんでは、その悪性度と相関しており、レベルが高いほど予後が悪くなります。CDC20の過剰発現は、肺がん、胃がん、膵臓がんでも報告されています。胃がんと膵臓がんでは、そのレベルが高いほど、腫瘍の大きさ、組織学的グレード（細胞の異常）、リンパ節への転移と相関しています。大腸がんと非小細胞肺がんでは、がんの病期と関連しており、そのため、これらの癌患者の予後を予測するのに役立つバイオマーカーとして提案されています。 ^{[ 36 ]}

• UCSCゲノムブラウザにあるヒトCDC20ゲノムの位置とCDC20遺伝子の詳細ページ。