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| 臨床データ | |
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| 発音 | / ˌ l ɜː r b ɪ ˈ n ɛ k t ɪ d ɪ n / LUR -bi- NEK -ti -din |
| 商号 | ゼプゼルカ |
| その他の名前 | 01183 ... |
| AHFS / Drugs.com | 専門家による薬物情報 |
| メドラインプラス | a620049 |
| ライセンスデータ |
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| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 静脈内 |
| 薬物クラス | 抗腫瘍剤 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ４１Ｈ４４Ｎ４Ｏ１０Ｓ |
| モル質量 | 784.88 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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ルルビネクテジンは、ゼプゼルカというブランド名で販売されており、小細胞肺癌の治療に使用される薬剤です。[5] [6] [7]
最も一般的な副作用には、白血球減少症、リンパ球減少症、疲労、貧血、好中球減少症、クレアチニン増加、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加、血糖値増加、血小板減少症、吐き気、食欲減退、筋骨格痛、アルブミン減少、便秘、呼吸困難、ナトリウム減少、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加、嘔吐、咳、マグネシウム減少、下痢などがあります。[5] [6] [7]
ルルビネクテジンは、抗腫瘍活性を持つ合成テトラヒドロピロロ[4,3,2-de]キノリン-8(1H)-オンアルカロイド類似体です。[8]ルルビネクテジンはDNAの副溝にある残基に共有結合し、S期の進行遅延、G2/M期での細胞周期停止、細胞死を引き起こす可能性があります。[8]
ルルビネクテジンは2020年6月に米国で医療用として承認された。[9] [5] [6] [7] [10]
医療用途
ルルビネクテジンは、プラチナ製剤をベースとした化学療法中または化学療法後に病勢進行した転移性小細胞肺癌（SCLC）の成人患者の治療に適応があります。 [7]
構造
ルルビネクテジンは構造的にトラベクテジンに類似しているが、トラベクテジンに含まれるテトラヒドロイソキノリンがテトラヒドロβ-カルボリンに置き換えられており、トラベクテジンと比較してルルビネクテジンの抗腫瘍活性が高まっている。[11]
合成
ルルビネクテジンの合成は、少量の一般的な出発物質から始まり、26の個別のステップを経て、全体の収率1.6％で薬剤を生成します。[12]
作用機序
PharmaMarによると、[13]ルルビネクテジンはエンコード遺伝子の活性転写を阻害します。これには2つの結果があります。腫瘍細胞の死を促進し、腫瘍微小環境を正常化します。活性転写は、 DNA配列に含まれる情報がRNA分子に転送される特定のシグナルがあるプロセスです。この活動は、 RNAポリメラーゼIIと呼ばれる酵素の活性に依存します。ルルビネクテジンは非常に正確なメカニズムで転写を阻害します。まず、ルルビネクテジンは特定のDNA配列に結合します。これらの正確なスポットでDNAを滑り降りて、ルルビネクテジンによってブロックされ分解されるRNAポリメラーゼIIを生成します。ルルビネクテジンは腫瘍微小環境でも重要な役割を果たします。腫瘍細胞はマクロファージに作用して、マクロファージが免疫系の活性化因子のように振る舞うのを防ぎます。マクロファージは、腫瘍細胞の増殖と浸潤を促進し、腫瘍血管新生を促進し、抗腫瘍免疫細胞を抑制することで、腫瘍の成長と進行に寄与する可能性があります。[14] [15]酸素欠乏（低酸素）および壊死腫瘍細胞に引き寄せられ、慢性炎症を促進します。そのため、マクロファージは免疫系を阻害して腫瘍細胞の破壊を回避するだけでなく、腫瘍の成長を可能にする腫瘍組織も作り出します。しかし、腫瘍に関連するマクロファージは、転写プロセスに依存している細胞です。ルルビネクテジンは、腫瘍に関連するマクロファージに特異的に、2つの方法で作用します。第1に、細胞死につながるマクロファージの転写を阻害し、第2に、腫瘍成長因子の産生を阻害します。このようにして、ルルビネクテジンは腫瘍微小環境を正常化します。
歴史
ルルビネクテジンは2020年6月に米国で医療用として承認された。[9] [5] [6] [7] [10]
有効性は、プラチナ製剤ベースの化学療法中または化学療法後に病勢進行した転移性SCLC患者105名を対象とした多施設共同オープンラベル多コホート研究であるPM1183-B-005-14試験（試験B-005; NCT02454972）で実証されました。[7] [10]参加者は、病勢進行または許容できない毒性が現れるまで、21日ごとにルルビネクテジン3.2 mg/m2を静脈内注入で投与されました。[7] この試験は、米国、英国、ベルギー、フランス、イタリア、スペイン、チェコ共和国の26施設で実施されました。[10]
米国食品医薬品局（FDA）は、ルルビネクテジンの優先審査および希少疾病用医薬品指定の申請を承認し、ゼプゼルカの承認をPharma Mar SAに与えた[7] [16]
研究
臨床試験
ルルビネクテジンは、SCLC の治療において単独療法として使用できます。[医学的引用が必要]ルルビネクテジン単独療法は、再発性進展期 SCLC において以下の臨床結果を示しました。
- 感受性疾患（化学療法を行わない期間が90日以上）の場合、全奏効率（ORR）は46.6％、疾患制御率は79.3％、全生存期間（OS）の中央値は15.2ヶ月に延長した。[17]
- 治療抵抗性疾患（化学療法なしの期間が90日未満）の場合、全奏効率（ORR）は21.3％、疾患制御率は46.8％、全生存期間（OS）の中央値は5.1ヶ月でした。[17]
ルルビネクテジンは、ドキソルビシンとの併用による第2選択療法として、ランダム化第3相試験でも研究されている。 [医学的引用が必要]この試験の全生存率はまだわかっていないが、第2選択療法での奏効率は
- 感受性疾患では91.7%、無増悪生存期間の中央値は5.8ヶ月であり、
- 治療抵抗性疾患では33.3％で、無増悪期間の中央値は3.5ヶ月でした。[18] [19]
ルルビネクテジンは米国では拡大アクセスプログラム（EAP）の下で入手可能である。[18] [20]
参考文献
- ^ ab “Zepzelca”. Therapeutic Goods Administration (TGA) . 2021年9月22日. 2021年9月30日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2021年9月30日閲覧。
- ^ ab “AusPAR: lurbinectedin”. Therapeutic Goods Administration (TGA) . 2022年5月4日. 2022年5月4日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2022年5月4日閲覧。
- ^ 「妊娠中の処方薬データベースの更新」Therapeutic Goods Administration (TGA) 2022年5月12日。2022年4月3日時点のオリジナルよりアーカイブ。2022年5月13日閲覧。
- ^ 「ZepzelcaのSummary Basis of Decision (SBD)」カナダ保健省。2014年10月23日。2022年5月29日時点のオリジナルよりアーカイブ。2022年5月29日閲覧。
- ^ abcde 「ゼプゼルカ-ルルビネクテジン注射剤、粉末、凍結乾燥、溶液用」。DailyMed。2020年6月15日。2021年1月24日時点のオリジナルよりアーカイブ。2020年9月24日閲覧。
- ^ abcd 「Jazz Pharmaceuticals、転移性小細胞肺がんの治療薬としてZepzelca（lurbinectedin）の米国FDAによる迅速承認を発表」（プレスリリース）。Jazz Pharmaceuticals。2020年6月15日。2020年6月15日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2020年6月15日閲覧– PR Newswire経由。
- ^ abcdefgh 「FDA、転移性小細胞癌に対するルルビネクテジンの迅速承認を付与」米国食品医薬品局（FDA） 2020年6月15日。2020年6月18日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2020年6月16日閲覧。
この記事には、パブリック ドメインであるこのソースからのテキストが組み込まれています。
- ^ ab "Lurbinectedin".国立がん研究所. 2020年5月16日時点のオリジナルよりアーカイブ。2020年6月15日閲覧。 この記事には、パブリック ドメインであるこのソースからのテキストが組み込まれています。
- ^ ab “Zepzelca: FDA承認医薬品”。米国食品医薬品局（FDA）。2020年10月19日時点のオリジナルよりアーカイブ。2020年6月15日閲覧。
- ^ abcd 「Drug Trials Snapshots: Zepzelca」。米国食品医薬品局（FDA） 2020年6月15日。2020年12月22日時点のオリジナルよりアーカイブ。2020年6月28日閲覧。 この記事には、パブリック ドメインであるこのソースからのテキストが組み込まれています。
- ^ Takahashi R, Mabuchi S, Kawano M, Sasano T, Matsumoto Y, Kuroda H, et al. (2016年3月). 「卵巣明細胞癌に対するPM01183（ルルビネクテジン）の単剤または他の抗癌剤との併用による前臨床研究」. PLOS ONE . 11 (3): e0151050. Bibcode :2016PLoSO..1151050T. doi : 10.1371/journal.pone.0151050 . PMC 4795692. PMID 26986199 .
- ^ He W, Zhang Z, Ma D (2019年3月). 「抗腫瘍剤Et-743およびLurbinectedinのスケーラブルな全合成」. Angewandte Chemie . 58 (12): 3972–3975. doi :10.1002/anie.201900035. PMID 30689274. S2CID 59306678.
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- ^ Qian BZ、Pollard JW (2010年4月)。「マクロファージの多様性が腫瘍の進行と転移を促進する」。Cell . 141 ( 1): 39–51. doi :10.1016/j.cell.2010.03.014. PMC 4994190. PMID 20371344 。
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- ^ 「ルルビネクテジンの希少疾病用医薬品の指定と承認」。米国食品医薬品局（FDA）。2018年8月1日。2020年6月17日時点のオリジナルよりアーカイブ。2020年6月16日閲覧。
- ^ ab Paz-Ares LG、Trigo Perez JM、Besse B、Moreno V、Lopez R、Sala MA、et al. (2019年5月)。「SCLCの二次治療患者におけるlurbinectedinの有効性と安全性プロファイル：第II相単剤試験の結果」。Journal of Clinical Oncology。37 ( 15_suppl): 8506。doi :10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.8506。S2CID 190884224 。
- ^ ab Calvo E, Moreno V, Flynn M, Holgado E, Olmedo ME, Lopez Criado MP, et al. (2017年10月). 「再発性小細胞肺がんにおけるlurbinectedin (PM01183) とドキソルビシンの抗腫瘍活性：第I相試験の結果」Annals of Oncology . 28 (10): 2559–2566. doi :10.1093/annonc/mdx357. PMC 5834091 . PMID 28961837.
- ^ 「PharmaMarとBionical Emas、米国で再発性小細胞肺がん患者を対象にルルビネクテジンの拡大アクセスプログラムを開始」（プレスリリース）。Bionical Emas。2020年1月27日。2022年8月18日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2022年5月4日閲覧– PR Newswire経由。
- ^ Farago AF、Drapkin BJ、Lopez-Vilarino de Ramos JA、Galmarini CM、Núñez R、Kahatt C、Paz-Ares L（2019年1月）。「ATLANTIS：プラチナ含有治療が一度も失敗した小細胞肺がん患者を対象に、lurbinectedin/doxorubicinとtopotecanまたはcyclophosphamide/doxorubicin/vincristineを比較する第3相試験」Future Oncology。15 （3）：231–239。doi ：10.2217/ fon -2018-0597。PMC 6331752。PMID 30362375。
外部リンク
- 「ルルビネクテジン」。NCI 癌用語辞典。国立癌研究所。
- ClinicalTrials.govの「特定の進行性固形腫瘍におけるルルビネクテジン (PM01183) の臨床試験」の臨床試験番号NCT02454972
