ロマーノ・ウォード症候群

ロマーノ・ウォード症候群
波形、セグメント、間隔がラベル付けされた、正常な ECG トレース(洞調律)の概略図。
症状	失神、発作[1]
合併症	突然の死
原因	KCNQ1、KCNH2、SCN5A遺伝子の変異[2]
診断方法	心電図、運動負荷試験[3]
処理	ベータ遮断薬[4]

ロマノ・ウォード症候群は、心筋細胞の電気的特性に影響を及ぼす遺伝性の心疾患である先天性QT延長症候群（LQTS）の最も一般的な形態である。 ^[5]罹患した患者は不整脈のリスクがあり、失神、発作、または突然死につながる可能性がある。^{[6] [2] [7]}ロマノ・ウォード症候群は、心臓の電気的特性にのみ影響を及ぼすが、他の形態のLQTSは体の他の部分にも影響を及ぼす可能性があるため、他の形態の遺伝性LQTSとは臨床的に区別できる。

ロマーノ・ウォード症候群は、心臓内で荷電粒子（イオンチャネル）を輸送するために使用される特定のタンパク質を生成する遺伝子の異常な変異によって引き起こされます。 ^{[5]これらの異常は、}心臓細胞が収縮を調整するために使用する 電気信号を妨害し、心臓が拍動の合間に再充電するのにより長い時間がかかります。この状態は通常、心電図を使用して診断されますが、ホルター心電図、運動テスト、遺伝子検査などの他の検査が使用されることもあります。^[1] β遮断薬、植込み型除細動器 などの薬物、または交感神経系を破壊する手術を使用して治療する場合があります。^[8]ロマーノ・ウォード症候群は、7,000人に1人が罹患していると推定されています。^[要出典]

ロマーノ・ウォード症候群は、不整脈のリスクを高めます。これらは通常、トルサード・ド・ポアントと呼ばれる心室頻拍の一種で、失神、発作、さらには突然死を引き起こす可能性があります。^[1]心房細動などのそれほど危険ではない不整脈も発生し、動悸や心臓の鼓動などの症状を引き起こします。しかし、ロマーノ・ウォード症候群の人の多くは不整脈がなく、したがって症状も出ません。LQT1サブタイプでは運動や精神的ストレス、LQT2サブタイプでは突然の大きな音、LQT3サブタイプでは睡眠中または起床直後など、特定の状況では不整脈が誘発される可能性が高くなります。^[9]

ロマーノ・ウォード症候群は、心臓のみが影響を受けるという点で、他の種類のQT延長症候群と区別することができます。他の種類のQT延長症候群は、難聴（ジャーベル・ランゲ・ニールセン症候群）、間欠性筋力低下および骨奇形（LQT7、アンダーセン・タウィル症候群）、自閉症スペクトラム障害（LQT8、ティモシー症候群）を伴いますが、これらの心臓以外の症状はロマーノ・ウォード症候群では見られません。^[8]

ロマーノ・ウォード症候群は、QT延長症候群のサブタイプ群、具体的にはサブタイプLQT1-6およびLQT9-16を表す用語である。^[8]ロマーノ・ウォード症候群には、根底にある遺伝子変異に基づいていくつかのサブタイプが説明されている。^[5]これらのサブタイプは、臨床症状や治療に対する反応が異なっている。最も一般的な3つのサブタイプ（LQT1、LQT2、LQT3）に関連する遺伝子変異が、この症候群の真の原因であるという確固たる証拠がある。しかし、他のよりまれなサブタイプのいくつかが、それ自体で本当に病気を引き起こすのか、それとも、薬剤や低血中カリウム濃度（低カリウム血症）などの他の要因に反応してQT延長を起こしやすくするのかについては不確実性がある。^[10]

LQT1はロマーノ・ワード症候群の最も一般的なサブタイプであり、全症例の30～35%を占めています。^[5] 原因遺伝子KCNQ1は染色体11p15.5に単離されており、 KvLQT1カリウムチャネルのαサブユニットをコードしています。このサブユニットは他のタンパク質（特にminKβサブユニット）と相互作用してチャネルを形成し、心臓活動電位の再分極相に関与する遅延カリウム整流電流I _Ksを運びます。^[5]

KCNQ1の変異体は、変異体の単一コピーが遺伝すると (ヘテロ接合性、常染色体優性遺伝)、ロマーノ・ワード症候群の LQT1 サブタイプを引き起こします。タンパク質の電圧感知ドメインによく見られる機能喪失変異は、野生型よりも大幅に低いレベルで細胞表面への輸送を阻害することがよくあります。^[11]これらの変異は、野生型タンパク質輸送に対して優性負性効果を持つことも実証されており、つまり、機能しないタンパク質の存在により、野生型の表面発現が阻害されます。^[11]変異体の 2 つのコピーが遺伝すると (ホモ接合性、常染色体劣性遺伝)、より重篤なジャーベルおよびランゲ・ニールセン症候群が見られ、より顕著な QT 延長、先天性感音難聴、および不整脈のリスクが高くなります。^[5]

LQT1 は失神のリスクが高いが、LQT2 よりも突然死のリスクは低い。^{[引用が必要]}

LQT1は血糖調節にも影響を及ぼす可能性がある。LQT1を持つ人はブドウ糖を摂取すると予想以上にインスリンを産生し、その後インスリン抵抗性の期間が続く。抵抗性が低下すると、血糖値が異常に低下する（低血糖）ことがある。^[12]

LQT2 サブタイプは、ロマーノ・ワード症候群の 2 番目に多い形態であり、全症例の 25 ～ 30% を占めます。^[5] この形態のロマーノ・ワード症候群は、7 番染色体のKCNH2^{遺伝子の変異によって引き起こされます。 [5]} KCNH2 ( hERGとしても知られる) は、急速な内向き整流電流I _Krを運ぶカリウムチャネルをコードします。この電流は、心臓活動電位の終末再分極相に寄与し、QT 間隔の長さに影響します。^[5]

ロマーノ・ウォード症候群のLQT3サブタイプは、染色体3p21-24にある SCN5A遺伝子の変異によって引き起こされます。SCN5Aは、活動電位の開始時に心臓細胞を脱分極させるナトリウム電流I _Naを担う心臓ナトリウムチャネルのαサブユニットNa _{V 1.5をコードしています。} ^[5] 心臓ナトリウムチャネルは通常急速に不活性化しますが、LQT3に関与する変異は不活性化を遅くし、小さな持続的な「遅い」ナトリウム電流をもたらします。この継続的な内向き電流は活動電位を延長し、それによってQT間隔を延長します。^[5]

多数の突然変異が LQT3 の原因となる、または LQT3 の原因となることがわかっています。カルシウムはSCN5Aタンパク質の調節因子として示唆されており、カルシウムのSCN5Aへの影響は、これらの突然変異の一部が LQT3 を引き起こすメカニズムを説明し始めるかもしれません。さらに、 SCN5Aの突然変異は、ブルガダ症候群、心臓伝導障害、拡張型心筋症を引き起こす可能性があります。まれに、これらの疾患を併発する人もいます。^[要出典]

LQT5 はKCNE1遺伝子の変異によって引き起こされます。この遺伝子はカリウムチャネルのベータサブユニット MinK に関与しており、KCNQ1 によってコード化されたアルファサブユニットと連携してカリウム電流I _Ksに関与しています。QT 間隔の延長に関連する変異は、この電流を減少させます。^[5] KCNE1 の同じ変異は、2 つのコピーが遺伝すると (ホモ接合性遺伝)、より重篤なジャーベルおよびランゲ・ニールセン症候群を引き起こし、1 つのコピーが遺伝すると (ヘテロ接合性遺伝)、より軽症のロマーノ・ワード症候群の LQT5 サブタイプを引き起こす可能性があります。^[13]

LQT6 サブタイプは、KCNE2遺伝子の変異によって引き起こされます。^[5] この遺伝子は、カリウム電流I _{Kr を}生成するカリウムチャネルベータサブユニット MiRP1 に関与しており、この電流を減少させる変異は QT 間隔の延長に関連付けられています。^[13] しかし、その後の証拠、たとえば QT 延長症候群のない人でもこの遺伝子の変異が比較的よく見られることや、QT 延長を明らかにするには低カリウム血症などの第 2 のストレス因子の存在が一般的に必要であることなどから、この遺伝子はむしろ QT 延長に対する感受性の修飾因子であることが示唆されています。^[14]そのため、遺伝子の変異だけでロマーノ・ワード症候群を引き起こすのに十分であるかどうかについて異論を唱える人もいます。^[14]

LQT9は膜構造タンパク質カベオリン-3の変異によって引き起こされます。^{[5]カベオリンは、電位依存性ナトリウムチャネルが存在する}カベオラと呼ばれる特定の膜ドメインを形成します。LQT3と同様に、これらのカベオリン変異体は、細胞の再分極を阻害する後期持続ナトリウム電流を増加させます。^[5]

LQT10 は極めてまれなサブタイプで、SCN4B遺伝子の変異によって引き起こされます。この遺伝子の産物は、心臓ナトリウムチャネルを形成する補助的なベータサブユニット (Na _V β4) であり、その変異は遅延持続ナトリウム電流を増加させます。^[5] LQT13 は、心臓の副交感神経調節に関与するタンパク質であるGIRK4の変異によって引き起こされます。 ^[5]臨床的には、患者は中程度の QT 延長のみを特徴としますが、心房性不整脈の傾向が高まります。LQT14、LQT15、および LQT16 は、カルモジュリンの原因遺伝子 (それぞれCALM1、CALM2、およびCALM3 ) の変異によって引き起こされます。 ^{[5]カルモジュリンはいくつかのイオンチャネルと相互作用し、その役割には、カルシウム濃度に反応して L 型カルシウム電流を調節すること、および}KCNQ1によって生成されたタンパク質を輸送してカリウム電流に影響を与えることが含まれます。^[5] これらの遺伝子変異がどのようにしてQT間隔を延長させるのかという正確なメカニズムは不明である。^[5]

原因遺伝子表

ロマーノ・ワード型のQT延長症候群では、遺伝子変異が、カリウム、ナトリウム、カルシウムイオンなどの正に帯電したイオンが心臓細胞に出入りする方法に影響を与えます。これらの遺伝子の多くは、イオンチャネルを形成または相互作用するタンパク質をコードしています。心筋では、これらのイオンチャネルは心臓の正常なリズムを維持する上で重要な役割を果たしています。これらの遺伝子のいずれかの変異はチャネルの構造または機能を変化させ、細胞間のイオンの流れを変えます。イオン輸送の中断は心臓の鼓動の仕方を変え、症候群の特徴である異常な心拍リズムにつながります。 ^{[4] [15] [16] [17]}

ANK2遺伝子によって生成されるタンパク質は、他のタンパク質、特にイオンチャネルが適切に細胞膜に挿入されることを保証します。ANK2 遺伝子の変異は心臓の細胞間のイオンの流れを変え、心臓の正常なリズムを乱し、ロマーノ・ワード症候群の特徴を引き起こします。^{[医学的引用が必要]}

ロマノ・ワード症候群は、主に12誘導心電図（ECG）で心拍数補正QT間隔（QTc）を測定することで診断されます。ロマノ・ワード症候群はQTcの延長を伴いますが、遺伝学的に証明されたロマノ・ワード症候群の症例の中には、この延長が隠れているものもあり、隠れたQT延長症候群として知られています。 ^[13]正常な男性の95％ではQTcが450ミリ秒未満、正常な女性の95％では460ミリ秒未満です。QTcがこれらのカットオフよりも長い場合、ロマノ・ワード症候群が疑われます。しかし、正常な人の5％もこの範疇に入るため、正常値の99パーセンタイルに相当する、男性470ミリ秒と女性480ミリ秒をカットオフ値として提案する人もいます。 [ ^13]

ロマーノ・ワード症候群の主なサブタイプは、特定の心電図特徴と関連している。LQT1は典型的には幅広いT波と関連しているが、LQT2のT波はノッチがあり振幅が低い。一方、LQT3ではT波は遅れて現れ、長い等電位セグメントが先行することが多い。^[13]

診断を行う際には、QT間隔以外の要因も考慮する必要があり、その一部はシュワルツスコアなどのスコアリングシステムに組み込まれている。^[3] これらの要因には、特徴的な不整脈（トルサード・ド・ポアント）、原因不明のブラックアウト（失神）、確定診断されたLQT症候群の家族歴などがある。ロマノ・ワード症候群のLQT1型の診断を示唆する可能性のあるその他の検査には、運動（回復2～4分でQTc > 470 ms）またはアドレナリンの人工注入中のQT間隔の逆説的延長（低用量アドレナリン中の絶対QT間隔の延長 > 30 ms）などがある。^[13]

ロマノ・ウォード症候群の治療は、不整脈のリスクを減らすことを目的としています。ライフスタイルの対策には、非常に激しい運動や競争的な運動を避けることが含まれます。^[1]ロマノ・ウォード症候群のLQT2型の患者は、目覚まし時計などの突然の大きな音を避ける必要があります。これらは不整脈を誘発する可能性があります。^[8] 発熱はパラセタモールで速やかに治療する必要があります。^{[1]グレープフルーツジュースには、} I _Krを 減少させ、QT間隔をさらに延長する化学物質が含まれているため、避ける必要があります。^[1] ソタロールなどのQT間隔をさらに延長する薬剤は避ける必要があります。これらの薬剤のリストは、公開されているオンラインデータベースで見つけることができます。^[8]

プロプラノロールやナドロールなどのベータ遮断薬は、アドレナリンの心臓への影響を鈍らせ、不整脈のリスクを軽減します。^[8] メキシレチン、フレカイニド、ラノラジンは遅延ナトリウム電流を減少させ、ロマーノ・ワード症候群のLQT3型に特に使用され、^[8]メキシレチンは他のサブタイプにも効果がある可能性があります。^[18]下痢や嘔吐などカリウムが失われているときにはカリウムサプリメントを使用できますが、スピロノラクトンやアミロライドなどカリウムの保持を促す薬剤も必要な場合があります。^[1]

植込み型除細動器は心臓のリズムをモニターし、自動的に電気ショックを与えて心臓を再起動できる小型機器で、推奨される場合があります。これらの機器は、ベータ遮断薬を服用中に心停止または失神を経験したロマノ・ワード症候群の患者に推奨されます。^{[8]薬物療法にもかかわらず再発性不整脈を経験する患者では、}交感神経遮断と呼ばれる外科手術を使用して、心臓を刺激する神経を遮断することができます。^[8]

ロマーノ・ウォード症候群は遺伝性QT延長症候群の中で最も一般的なもので、世界中で推定7,000人に1人が罹患しています。^[要出典]

• QT延長症候群
• ジャーベル・ランゲ・ニールセン症候群
• アンデルセン・タウィル症候群
• ティモシー症候群

• ケリー EB (2013-01-07)。人類の遺伝学と疾病の百科事典。ABC- CLIO。ISBN 9780313387135。2017-04-07 取得
• 中野 勇、清水渉 (2016年1月)。「QT延長症候群の遺伝学」。Journal  of Human Genetics。61 ( 1): 51–55。doi : 10.1038/ jhg.2015.74。PMID 26108145。S2CID 30987284  。