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Rh血液型システムは、ヒトの血液型システムです。赤血球の表面にあるタンパク質が含まれています。ABO血液型システムに次いで、輸血反応に関与する可能性が最も高いです。Rh血液型システムは、50種類以上の定義済み血液型抗原から構成されており、その中でもD、C、c、E、eの5つの抗原が最もよく知られています。d抗原はありません。個人のRh(D)状態は、通常、ABO型の後に陽性(+)または陰性(−)の接尾辞を付けて表されます(例: A+の人はA抗原とRh(D)抗原を持ち、A−の人はA抗原を持ちますがRh(D)抗原を持っていません)。Rh因子、Rh陽性、Rh陰性という用語は、Rh(D)抗原のみを指します。Rh抗原に対する抗体は溶血性輸血反応に関与する可能性があり、Rh(D)抗原とRh抗原に対する抗体は新生児溶血性疾患の重大なリスクをもたらします。
Rh血液型システムには2つの命名法がある。1つはロナルド・フィッシャーとRRレースによって開発されたもので、もう1つはウィーナー。この2つのシステムは、異なる遺伝理論を反映している。フィッシャー・レースシステムはCDE命名法を使用している。このシステムは、それぞれ対応する抗原の産物を別の遺伝子が制御するという理論に基づいている（例えば、「D遺伝子」はD抗原を生成するなど）。しかし、d遺伝子は仮説上のものであり、実際には存在しなかった。
ウィーナーシステムはRh–Hr命名法を使用します。このシステムは、染色体1の2つのコピーそれぞれに1つの遺伝子座があり、それぞれが複数の抗原の産生に寄与するという理論に基づいています。この理論では、遺伝子R1は「血液因子」Rh0、rh′、rh″（現代のD、C、E抗原の命名法に対応）を生み出し、遺伝子rはhr′とhr″（現代のcおよびe抗原の命名法に対応）を生み出すとされています。[ 2 ]
血液バンクでは、これら2つの理論の表記法は互換的に使用されている（例：Rho(D)はRhD陽性を意味する）。ウィーナーの表記法は日常的な使用には複雑で煩雑だと考える人もいる。
DNA検査の結果、どちらの説も部分的に正しいことが判明しました。実際には、単一の免疫特異性（抗D抗体）を生成するRHD遺伝子と、複数の特異性（抗C抗体、抗c抗体、抗E抗体、抗e抗体）を持つRHCE遺伝子という、2つの連鎖した遺伝子が存在します。したがって、遺伝子が複数の特異性を持つ可能性があるというウィーナーの仮説（当初は多くの人が信じていなかった）は正しいことが証明されました。一方、遺伝子は1つしかないというウィーナーの理論は誤りであることが判明し、遺伝子が2つではなく3つあるというフィッシャー・レースの理論も同様に誤りであることが証明されました。フィッシャー・レースの命名法で使用されるCDE表記は、RhCE遺伝子上のCとEの共存をより正確に表し、解釈を容易にするために、DCEに再編成されることがあります。
Rh抗原を運ぶタンパク質は膜貫通タンパク質であり、その構造からイオンチャネルであると考えられる。[ 3 ]主な抗原はD、C、E、c、eであり、これらは2つの隣接する遺伝子座によってコードされている。1つはD抗原（およびその変異体）を持つRhDタンパク質をコードするRHD遺伝子[ 4 ]、もう1つはC、E、c、e抗原（およびその変異体）を持つRhCEタンパク質をコードするRHCE遺伝子である。 [ 5 ] d抗原は存在しない。小文字の「d」はD抗原の欠如を示す（通常、遺伝子は欠失しているか、その他の理由で機能していない）。
Rh表現型は、Rh表面抗原の有無によって容易に識別できます。下の表に示すように、ほとんどのRh表現型は、複数の異なるRh遺伝子型によって生じます。個人の正確な遺伝子型は、DNA解析によってのみ特定できます。患者の治療に関しては、患者が抗体を産生する可能性のある抗原に曝露されないようにするために、通常は表現型のみが臨床的に重要な意味を持ちます。患者の出身地における遺伝子型の統計的分布に基づいて、推定される遺伝子型を推測することができます。
R 0 (cDe または Dce) は現在、アフリカで最も一般的です。そのため、初期の血液型分析では、この対立遺伝子は、特にサハラ砂漠以南の地域で、アフリカ大陸の集団に典型的なものであると想定されることがよくありました。Ottensooser ら (1963) は、セファルディ系ユダヤ人とアシュケナジー系ユダヤ人の R 0 の割合がヨーロッパの先住民と比較して高いこと、およびアシュケナジー系の遺伝的孤立度に基づいて、地中海盆地とヨーロッパ全体に拡散する前にエジプトから移住した古代ユダヤ人の特徴として、高い R 0 頻度が示唆されました[ 6 ] 。しかし、より最近の研究では、アフリカの角のいくつかのアフロアジア語族のグループで R 0頻度が 24.3% と低いことがわかっています[ 7 ] 。また、北アフリカの他の特定のアフロアジア語族のグループ(37.3%) [ 8 ]やレバントの一部のパレスチナ人(30.4%)では、より高い R 0頻度が見られます。 [ 9 ]それとは対照的に、バスク地方の人口の47.2%がD抗原を欠いており、これらの人々はRh陰性表現型の頻度が最も高い。[ 10 ]
• 1948年にイギリスで2000人を対象に行われた調査から得られた数値。[ 11 ]
Rh抗体は免疫グロブリンG（IgG）抗体であり、Rh陽性血液への曝露（一般的には妊娠または血液製剤の輸血による）によって獲得されます。D抗原は、ABO以外の抗原の中で最も免疫原性が高い抗原です。D陰性でD陽性の血液製剤を1単位投与された人の約80%が抗D抗体を産生します。同種免疫の割合は、活発に出血している患者では著しく低下します。[ 13 ]
Dを除くすべてのRh抗体は用量反応性を示します（抗体は、抗原に対してホモ接合性の赤血球に対して、ヘテロ接合性の赤血球よりも強く反応します（EEの方がEeよりも強い反応を示します））。
抗E抗体が検出された場合、抗c抗体の存在が強く疑われる（複合遺伝による）。そのため、抗E抗体を有しc抗原を欠く輸血患者には、c陰性かつE陰性の血液を選択するのが一般的である（一般的に、患者は自身の抗原に対する抗体を産生しない）。抗c抗体は、遅発性溶血性輸血反応の一般的な原因である。[ 14 ]
溶血状態は、母親と胎児の血液型が不適合である場合に発生します。母親がRh陰性で父親が陽性の場合にも、不適合の可能性があります。母親が初めて妊娠し、陽性の子供を妊娠すると、母親は非常に敏感になります。2年以内に2回目の妊娠をした際に不適合が検出された場合、母親は胎児に対する抗体の発生を防ぐために、妊娠28週と出産時に注射を受けることがよくあります。注射を受けないと、赤ちゃんは死亡し、中絶しなければなりません。これらの用語は、どの特定の抗原抗体不適合が関与しているかを示していません。Rh D不適合による胎児の障害は、胎児赤芽球症として知られています。
Rh D抗原抗体不適合が原因で発症する場合、新生児Rh D溶血性疾患またはRh疾患と呼ばれます。この場合、Rh D抗原に対する感作（通常は妊娠中の胎児母体輸血による）により、胎盤を通過する母体IgG抗D抗体が産生されることがあります。これは、出産可能年齢以下のD陰性女性にとって特に重要です。なぜなら、赤ちゃんがD陽性の場合、その後の妊娠が新生児Rh D溶血性疾患の影響を受ける可能性があるからです。現代の妊婦健診では、IgG抗D抗体（ Rho(D)免疫グロブリン）の注射により、Rh疾患の大部分を予防できます。 Rh病の発生率は、集団におけるD陰性個体の頻度と数学的に関連しているため、Rh病はアフリカやアジア東部の古い系統の集団、オセアニアやアメリカ大陸の先住民ではまれですが、他の遺伝的グループ、特に西ヨーロッパ人、他の西ユーラシア人、そして程度は低いもののシベリアの先住民、さらにそれらから大きなまたは優勢な祖先を持つ混血の人々（例えば、ラテンアメリカ人や中央アジア人の大多数）ではより一般的です。
Rh病はヒトの胎児にのみ発生しますが、新生児溶血性貧血（NI）と呼ばれる類似の疾患は、新生馬、ラバ、豚、猫、牛、犬などの動物種で観察されます。Rh病とNIの違いは、ヒトの胎児と動物種における溶血の病因です。ヒトの母親の場合、胎盤を通過する胎児の赤血球の異種抗原に対する母体抗体の感作によって母体抗体が形成され、出生前に溶血を引き起こします。しかし、他の動物では、これらの母体抗体は胎盤ではなく初乳を介して伝達されます。新生動物はNIを発症しませんが、母親の初乳を最初に摂取すると、すぐに溶血性貧血を発症します。初乳には、新生動物の腸管から吸収され、赤血球抗原と不適合な抗体が含まれています。出生後48時間経過すると、新生児は母親から授乳を受けることができるようになる。これは、母親の抗体が新生児の腸管から吸収されなくなるためである。最も活動的な新生児動物は初乳を最も多く摂取するため、抗原と抗体の血液不適合の影響を最も受けやすい可能性がある。[ 15 ]
包括的な研究によると、世界におけるRh陽性およびRh陰性血液型の頻度はそれぞれ約94%および6%である。同じ研究では、主にヨーロッパの人口増加率の低さにより、Rh陰性血液型の人口の割合は今後さらに減少すると結論付けている。[ 16 ] Rh因子血液型およびRhD陰性対立遺伝子の頻度は、さまざまな集団で異なる。
D抗原は、さまざまな対立遺伝子を持つ1つの遺伝子（RHD ）（第1染色体の短腕、p36.13～p34.3）として遺伝します。通常、Rh陽性の人は完全なRHD遺伝子を持ち、陰性の人は遺伝子を欠いている（または変異している）です。ただし、例外もあります。たとえば、日本人やアフリカ系黒人は、完全な遺伝子を持っているものの、発現していないか、非常に低いレベルでしか発現していない場合があります。[ 26 ]この遺伝子は、赤血球膜上のRhDタンパク質をコードしています。機能的なRHD遺伝子を持たないD−の人はD抗原を産生せず、D+の血液によって免疫される可能性があります。
D抗原は優性形質です。子供の両親が両方ともRh陰性の場合、子供は必ずRh陰性になります。それ以外の場合は、両親の特定の遺伝子型に応じて、子供はRh陽性またはRh陰性になる可能性があります。 [ 27 ]
次に多い4つのRh抗原、C、c、E、eのエピトープは、同じく第1染色体上に存在するRHCE遺伝子に遺伝的にコードされた、非常に類似したRhCEタンパク質上に発現している。RHD遺伝子は霊長類の進化の過程でRHCE遺伝子の重複によって生じたことが示されている。マウスはRH遺伝子を1つしか持っていない。 [ 28 ]
Rh関連糖タンパク質（RhAG）をコードするRHAG遺伝子は、6a染色体上に存在する。
RHD遺伝子とRHCE遺伝子から生成されるポリペプチドは、赤血球膜上でRh関連糖タンパク質と複合体を形成する。[ 14 ]
Rh抗原の患者ケアにおける臨床検査は、公表されている最低限の品質および運用要件に従っており[ 29 ] 、他の認識されている血液型システムの赤血球遺伝子型判定と同様である。分子分析により、赤血球膜上のRh抗原の発現に影響を与える可能性のある遺伝子変異体（対立遺伝子）を特定することができる。
構造相同性に基づいて、RHD 遺伝子の産物である RhD タンパク質は、特異性 (CO 2または NH 3 ) が不明で生理的役割も不明な膜輸送タンパク質であると提唱されている。[ 30 ] [ 31 ]関連するRHCGタンパク質の三次元構造と RhD タンパク質複合体の生化学的分析は、RhD タンパク質がアンモニア輸送体の 3 つのサブユニットの 1 つであることを示している。[ 32 ] [ 33 ]最近の 3 つの研究[ 34 ] [ 35 ] [ 36 ]は、RhD 陽性表現型、特に RhDヘテロ接合性が、感染者の精神運動機能に対する潜在性トキソプラズマ症の悪影響に対して保護効果を持つことを報告している。抗トキソプラズマ抗体の既往力価のない RhD 陰性被験者は、RhD 陽性被験者と比較して、単純反応時間テストで反応時間が短い。逆に、既往歴のあるRhD陰性者（すなわち、潜在性トキソプラズマ症患者）は、RhD陽性者に比べて反応時間がはるかに長かった。発表されたデータによると、RhD陽性ヘテロ接合体の防御効果のみが長期にわたるものであり、RhD陽性ホモ接合体の防御効果は感染期間とともに低下し、RhD陰性ホモ接合体の防御効果は感染直後に低下した。反応時間の全体的な変化は、常にRhD陰性群の方がRhD陽性群よりも大きかった。
Rh様タンパク質は、脊椎動物（赤血球を持つ）以外の種、すなわち線虫、細菌、藻類にも見られる。これらのRhタンパク質はすべて、 CO2を輸送するという同じ生化学的機能を持ち、アミノ酸配列がわずかに異なる。Rhファミリー全体は、アンモニア輸送体（Amt）と関連している。C . elegans線虫では、Rh1遺伝子の破壊により、高CO2濃度下で成長障害が生じる。Chlamydomonas reinhardtii藻類では、 Rh遺伝子がノックダウンされると、急速な成長が阻害される。in vitroでの証拠は、Rh複合体がアンモニアを移動できることを示しているが、その破壊は、アンモニア濃度を変化させても成長障害を引き起こさない。[ 37 ] [ 38 ]
長い間、RHD多型の起源は進化上の謎であった。[ 39 ] [ 40 ] [ 41 ]現代医学の出現以前は、より稀な対立遺伝子の保有者（例えば、RhD陽性集団におけるRhD陰性の女性、またはRhD陰性集団におけるRhD陽性の男性）は、その子供（免疫前のRhD陰性の母親から生まれたRhD陽性の子供）が溶血性疾患による胎児または新生児の死亡または健康障害のリスクが高いことから不利な立場にあった。[ 42 ]
自然選択はさておき、RHD-RHCE領域は、遺伝子重複によって生じたペアであり、不等交叉が起こるのに十分な類似性を保持しているため、ヒトに見られる多くの突然変異に対して構造的に素因を持っている。[ 28 ] Dが欠失する場合に加えて、交叉はRHDとRHCEの両方のエクソンを混合した単一の遺伝子を生成することもあり、部分的なD型の大部分を形成する。[ 43 ]： 323
血清学的検査では、D陽性血液は容易に識別できます。D陰性のユニットは、より弱い反応を除外するために再検査されることがよくあります。これは以前はD uと呼ばれていましたが、置き換えられました。[ 43 ]： 322定義上、弱いD表現型は、即時遠心分離（IS）での抗D試薬との陰性反応、37 ℃インキュベーション後の陰性反応、および抗ヒトグロブリン（AHG）相での陽性反応によって特徴付けられます。弱いD表現型は、いくつかの方法で発生する可能性があります。場合によっては、この表現型は、ヨーロッパ系の人々に多く見られる表面タンパク質の変化によって発生します。遺伝性の形も、R0遺伝子の弱化型の結果として発生します。弱いDは、「C in trans」としても発生する可能性があり、これはC遺伝子がD遺伝子の反対側の染色体に存在する場合です（組み合わせR0r'、または「Dce/dCe」など）。異なる抗D試薬、特に古いポリクローナル試薬を使用すると、異なる結果が得られる可能性があるため、検査は困難である。
このことの実際的な意味は、このサブ表現型の人は献血時に「D陽性」とラベル付けされた製品を受け取ることになるということです。輸血を受ける際には、「D陰性」と判定されることもありますが、これについては議論の余地があります。ほとんどの「弱D」患者は合併症なく「D陽性」の血液を受け取ることができます。[ 43 ]： 323しかし、D+またはD−とみなすべき人を正しく識別することが重要です。ほとんどの血液バンクは「D陰性」の血液の供給が限られており、適切な輸血が臨床的に重要であるため、これは重要です。この点において、血液型の遺伝子型判定により、Rh血液型システムのさまざまな変異体の検出が大幅に簡素化されました。
弱D（D抗原の量的差異による）と部分D（D抗原の質的差異による）を区別することが重要です。簡単に言うと、弱D表現型は赤血球上のD抗原の数の減少によるものです。対照的に、部分D表現型はDエピトープの変化によるものです。したがって、部分DではD抗原の数は減少しませんが、タンパク質構造が変化します。これらの人は、Dに対する同種免疫を受けると、抗D抗体を産生する可能性があります。したがって、献血する部分D患者はD陽性とラベル付けされるべきですが、輸血を受ける場合はD陰性とラベル付けされ、D陰性単位を受け取る必要があります。[ 14 ]
以前は、部分Dは「Dモザイク」または「D変異体」と呼ばれていました。異なる部分D表現型は、赤血球膜の外表面にある異なるDエピトープによって定義されます。30種類以上の異なる部分D表現型が報告されています。[ 14 ]
Rh null の人は、赤血球に Rh 抗原 (Rh または RhAG がない) を持っていません。[ 44 ]このまれな状態[ 44 ]は「黄金の血液」と呼ばれています。[ 45 ] Rh 抗原がないため、Rh null の赤血球には LW と Fy5 も欠如しており、S、s、および U 抗原の発現が弱いです。
Rh/RhAGタンパク質を欠く赤血球は、構造異常（口状赤血球症など）や細胞膜の欠陥があり、溶血性貧血を引き起こす可能性がある。[ 14 ] [ 44 ]
最初のRh null血液は、1961年にオーストラリア先住民の女性で発見されました。 [ 46 ]世界中で報告されているのはわずか43人です。活動的なドナーはわずか9人しか報告されていません。[ 45 ]その特性は多くの医療用途で魅力的ですが、希少性のため輸送や入手が高額になります。[ 47 ]
この血液型は50人未満で確認されていますが、この数字が意味するほど稀なものではなく、それでも非常に稀です。600万人に1人がこの血液型を持っていると推定されています。[ 48 ]
2023年現在、Rh群システムでは50種類以上の抗原が報告されています。ここで説明する抗原の中で、D、C、c、E、e抗原が最も重要です。その他の抗原は出現頻度がはるかに低く、臨床的に重要なものはほとんどありません。それぞれに番号が付けられていますが、割り当てられた最高番号（ISBT用語ではCEVFまたはRH61）は、多くの抗原（例えばRh38）が統合されたり、他のグループに再割り当てされたり、あるいは削除されたりしているため、実際に見られる抗原を正確に反映しているとは言えません。[ 43 ]： 324
他の Rh「抗原」には、f ("ce", RH6)、Ce (RH7)、C w (RH8)、C x (RH9)、V (RH10)、E w (RH11)、G (RH12)、Tar (RH40)、VS (RH20)、D w (RH23)、CE (RH22) などがあります。f、Ce、CE など、これらのグループの中には、既存のグループをグループ化したものなどがあります。V のように、 RHDおよびRHCE遺伝子上の他の変異によって生成されたエピトープを表すものもあります。特に V はRHCEの変異によって引き起こされます。[ 49 ]
「Rh」という用語は、もともと「Rh因子」の略語でした。これは1939年にカール・ラントシュタイナーとアレクサンダー・S・ウィーナーによって発見されましたが、当時彼らはこれをアカゲザルの赤血球に見られる類似の抗原だと考えていました。その後、ヒトの因子はアカゲザルの因子と同一ではないことが判明しましたが、その頃には「Rh群」などの用語がすでに世界中で広く使われていました。そのため、誤称であるにもかかわらず、この用語は存続しています（例：Rh血液型システム、および廃止された用語であるRh因子、Rh陽性、Rh陰性― これら3つはすべて実際にはRh D因子のみを指しており、修正せずに使用すると誤解を招く）。現代では、「Rh」の代わりに専門用語として「Rh」が使われています（例：「Rh群」、「Rh因子」、「Rh D」など）。
彼らの発見の重要性はすぐには明らかにならず、フィリップ・レヴィンとルーファス・ステットソンによるその後の発見の後、1940年になってようやく認識された。[ 42 ]発見につながった血清は、アカゲザル の赤血球でウサギを免疫することによって作られた。この免疫を誘発した抗原は、アカゲザルの血液が血清の製造に使用されたことを示すために、彼らによってRh因子と名付けられた。 [ 50 ]
1939年、フィリップ・レヴィンとルーファス・ステットソンは、未認識のRh因子、溶血性輸血反応、新生児溶血性疾患の最も重篤な形態の臨床的影響に関する最初の症例報告を発表した。[ 51 ]報告された女性の血清は、当時知られていた血液型、特にABOが一致していたにもかかわらず、約80%の人々の赤血球と凝集することが認識された。この凝集素は記述された時点では名前が付けられていなかった。1940年、ランドシュタイナーとウィーナーは、以前の発見との関連性を指摘し、約85%の異なるヒト赤血球とも反応する血清を報告した。[ 52 ]
1941年、O群：米国ニュージャージー州アーヴィントンの患者は1931年に正常な乳児を出産したが、その後長期間不妊となった。2回目の妊娠（1941年4月）では、重症黄疸の乳児が生まれた。[ 53 ] 1941年5月、O群の3番目の抗Rh血清（MS）が利用可能になった。[ 53 ]
血清学的類似性に基づいて、後に「Rh因子」は抗原にも、抗Rhは抗体にも使用されるようになり、これらはレヴィンとステットソンによって以前に記述されたものなど、ヒトに見られる。これら2つの血清間の違いは1942年にはすでに示され、1963年には明確に実証されたが、すでに広く使用されていた「Rh」という用語は、アカゲザルに関連するものとは異なる、臨床的に記述されたヒト抗体に対して保持された。アカゲザルで発見されたこの実際の因子は、発見者に敬意を表して、ランドシュタイナー・ウィーナー抗原システム（抗原LW、抗体抗LW）に分類された。 [ 54 ] [ 55 ]
Rh因子は、様々な抗原からなるシステムの一つに過ぎないことが認識された。遺伝的継承の異なるモデルに基づいて、2つの異なる用語が開発され、どちらも現在も使用されている。
この免疫誘導能の高いD抗原（すなわちRh因子）の臨床的意義はすぐに認識された。その重要なポイントは、輸血（信頼性の高い診断検査を含む）、新生児溶血性疾患（交換輸血を含む）、そして非常に重要なスクリーニングと予防によるその予防における重要性を認識することであった。
Holzgrieveらによる母体循環中の無細胞胎児DNAの発見は、多くの国で胎児Rh遺伝子の非侵襲的な遺伝子型判定につながった。