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同種免疫（同種免疫とも呼ばれる）は、同種の個体由来の非自己抗原（同種抗原または同種抗原と呼ばれる）に対する免疫応答である。同種抗原の主な種類は、血液型抗原[ 1 ]と組織適合性抗原の2つである。同種免疫では、体は同種抗原に対する抗体（同種抗体と呼ばれる）を生成し、輸血された血液、同種移植された組織、場合によっては胎児さえも攻撃する。同種免疫（同種免疫）応答は移植片拒絶反応を引き起こし、移植片機能の劣化または完全な喪失として現れる。対照的に、自己免疫は自己自身の抗原に対する免疫応答である。（allo- という接頭辞は「他の」を意味し、auto- という接頭辞は「自己」を意味する。）同種免疫化（同種免疫化）は、同種免疫になる過程、すなわち、関連する抗体を初めて生成する過程である。
同種免疫は、ドナーと移植レシピエントの間で、高度に多型性を示す遺伝子（主に主要組織適合性複合体遺伝子）の産物が異なることによって引き起こされます。これらの産物は、移植片に浸潤して損傷を与えるTリンパ球やその他の単核白血球によって認識されます。
輸血によって、輸血された細胞に対する同種抗体が反応し、輸血反応が起こる可能性があります。標準的な血液適合性検査を行ったとしても、 ABO式血液型やRh式血液型以外の血液型システムに対しても反応を起こすリスクがあります。
胎児および新生児の溶血性疾患は、妊娠中の免疫寛容が損なわれたときに、母親の抗体が胎児の抗原を許容できないという点で輸血反応に似ています。多くの場合、母親の免疫系が胎児の血液細胞を攻撃し、胎児貧血を引き起こします。HDNは軽度から重度まで様々です。重症例では生存のために子宮内輸血または早期分娩が必要ですが、軽症例では出生時に光線療法のみで済む場合があります。[ 2 ]
急性拒絶反応は、レシピエントの免疫系が移植臓器を異物と認識した後に起こります。[ 3 ]これにより免疫応答が引き起こされ、臓器の拒絶と破壊につながります。急性拒絶反応は、抗原特異的なTh1細胞と細胞傷害性Tリンパ球によって引き起こされます。これらの細胞は、同種抗原の発現により移植組織を認識します。ドナーとレシピエントの間に遺伝的な違いが検出されると、レシピエントの免疫系はMHC IとMHC IIを異物と認識します。その後、CD4+ T細胞が抗原提示細胞（APC）によって提示されたこれらの同種抗原に反応し、免疫反応を刺激するサイトカインが放出されます。[ 3 ]移植は、移植後最初の数日または数週間で拒絶されます。[ 4 ]
超急性拒絶反応と加速拒絶反応は、同種移植片に対する抗体介在性免疫応答です。超急性拒絶反応と急性拒絶反応の違いは、即時拒絶反応を引き起こす既成抗体の存在にあります。[ 3 ]移植前にレシピエントの血液中に循環抗体がすでに存在します[ 4 ] – IgMまたは以前の免疫化(例えば、繰り返しの輸血) によって生じた抗体です。超急性拒絶反応の場合、抗体は補体を活性化します。さらに、この反応は好中球によって増強される可能性があります。このタイプの拒絶反応は非常に速く、移植後数分または数時間で移植片が拒絶されます。加速拒絶反応は、抗体の Fc 部分に結合するFc 受容体を介して、貪食細胞とNK 細胞(補体ではなく) を活性化します。移植片の拒絶は 3 ～ 5 日以内に起こります。このタイプの拒絶反応は、異種移植に対する典型的な反応です。
慢性拒絶反応はまだ完全には解明されていませんが、同種抗体とサイトカインの産生に関連していることが知られています。血管の内皮が損傷するため、移植片への血液供給が不十分になり、線維組織（線維症）に置き換わります。[ 5 ]このように移植片を拒絶するには、少なくとも2か月かかります。
無制限の移植片の生着は、同種免疫応答によって阻害される。[ 6 ] CD4 +およびCD8 + Tリンパ球は、他の単核白血球（このトピックに関する正確な機能は不明）とともに拒絶に関与する。[ 4 ] Bリンパ球、NK細胞、サイトカインもこれに関与する。
体液性（抗体介在性）拒絶反応は、ドナーのMHCクラスIおよびII分子に対する同種抗体を産生するレシピエントのBリンパ球によって引き起こされます。[ 7 ]これらの同種抗体は補体を活性化することができ、これが標的細胞の溶解につながります。あるいは、ドナー細胞は同種抗体で覆われており、単核白血球のFc受容体を介して貪食を開始します。体液性拒絶反応のメカニズムは、超急性、加速性、および慢性拒絶反応に関連しています。同種免疫は新生児B細胞によっても制御されることがあります。[ 8 ]
体液性免疫応答に加えて、Bリンパ球は抗原提示細胞（APC）として作用することでT細胞の活性化を助けます。[ 6 ]この間接的な同種認識による活性化は、これらのT細胞が濾胞境界を移動して濾胞ヘルパーT細胞（Tfh）を回収できるため重要です。[ 6 ]これにより、誘導されたB細胞応答が引き起こされます。これらは、リンパ組織新生（移植拒絶反応中のリンパ組織の新規形成）および移植片内三次リンパ器官（TLO）の形成に重要です。[ 9 ] TLOはまた、回復と長期的な健康転帰に必要な局所的な同種免疫応答を促進します。
CD4 + Tリンパ球が同種抗原を認識するサイトカイン微小環境は、免疫応答の分極化に大きな影響を与える。
NK細胞は移植組織を直接標的にすることもできます。これは、活性化NK細胞受容体と抑制性NK細胞受容体のバランスと、移植片によって発現されるそれらのリガンドに依存します。KIR（キラー細胞免疫グロブリン様受容体）ファミリーの受容体は、特定のMHCクラスI分子に結合します。移植片の表面にこれらのリガンドがある場合、NK細胞は活性化されません（KIR受容体は抑制シグナルを提供します）。したがって、これらのリガンドがない場合、抑制シグナルがないため、NK細胞は活性化されます。NK細胞は「自己欠損戦略」[ 12 ]によって標的細胞を認識し、細胞傷害性顆粒から放出されるパーフォリンとグランザイムという酵素によってアポトーシスを誘導します。同種反応性NK細胞は、炎症性サイトカインであるIFN-γとTNF-αも分泌し、APC（抗原提示細胞）の表面のMHC分子と共刺激受容体の発現を増加させます。これにより、APCの成熟が促進され[ 13 ]、直接的および間接的な同種抗原認識経路（後述）を介してT細胞の同種反応性が増幅されます。NK細胞はFoxp3 +制御性Tリンパ球も殺傷することができ[ 12 ]、免疫応答を移植片寛容から拒絶へとシフトさせます。NK細胞はAPCの成熟とT細胞の発達に影響を与える能力に加えて、ドナーAPCを殺傷すること[ 14 ]、または抗炎症性サイトカインIL-10およびTGF-βの分泌[ 15 ]によって、移植組織に対する同種免疫応答を減少または阻止できる可能性があります。NK細胞のサブポピュレーションは、同種反応率と免疫調節能が異なります。免疫抑制剤に関しては、NK細胞への影響はT細胞に比べて軽度です。[ 12 ]
同種抗原認識
APC表面上の同種抗原は、2つの異なる経路を介してレシピエントのTリンパ球によって認識される可能性がある。[ 16 ]
Tリンパ球の活性化
Tリンパ球は、以下の2つの条件下で完全に活性化される。
同種免疫応答は、炎症誘発性サイトカインおよびCD4 + Tリンパ球[ 23 ]によって増強される可能性があり、CD4 + Tリンパ球はAPCの成熟とIL-2産生に関与している。IL-2は記憶CD8 + T細胞の発達に不可欠である[ 24 ]。これらの細胞は移植後に深刻な問題となる可能性がある。過去にさまざまな感染症に曝露された影響として、患者の体内で抗原特異的Tリンパ球が発達した。その一部は記憶細胞として体内に保持され、これらの細胞は「交差反応性」、つまり無関係だが類似した移植片同種抗原に対する免疫応答の原因となる可能性がある[ 25 ] 。この免疫応答は二次的と呼ばれ、より速く、より効率的で、より強力である。
移植された組織は、免疫抑制剤を使用せずに機能し、拒絶の組織学的兆候がない場合に、免疫能を有するレシピエントに受け入れられます。宿主は同じドナーからの別の移植片を受け入れることができますが、異なるドナーからの移植片は拒絶することができます。[ 26 ] 移植片の受け入れは、炎症誘発性Th1、Th17リンパ球と抗炎症性制御性T細胞のバランスに依存します。[ 4 ]これは、前述のように、CD4 + Tリンパ球が活性化されるサイトカイン微小環境と炎症レベルによって影響を受けます（生体に侵入する病原体はさまざまな程度で免疫系を活性化し、炎症誘発性サイトカインの分泌を引き起こすため、拒絶を支持します）。[ 27 ] 免疫抑制剤は免疫応答を抑制するために使用されますが、その効果は特異的ではありません。そのため、生体は感染症により容易に影響を受ける可能性があります。将来の治療の目標は、これらのリスクを防ぐために、同種免疫応答を特異的に抑制することです。寛容は、ほとんどまたはすべての同種反応性T細胞を除去すること、および同種反応性エフェクターTリンパ球と制御性Tリンパ球の比率を、同種反応性エフェクター細胞を抑制できる制御性細胞に有利になるように調整することによって達成できる。[ 4 ]別の方法としては、同種反応性Tリンパ球の活性化中に共刺激シグナルを遮断することに基づく方法がある。[ 28 ]
同種免疫は妊婦の約2%にみられる一般的な現象ではないが、適切なケアを受けないと、妊娠中の合併症、死亡、および重大な罹患につながることが示されている。[ 29 ]多くの場合、妊婦は赤血球（RBC）同種免疫を起こしやすい。RBC同種免疫は、妊娠中の胎児母体間出血や血液および臓器の輸血など、さまざまな状況における非自己抗原への曝露の結果である。[ 29 ]
歴史的に、妊娠前の適切なケアへのアクセス不足や予防戦略のギャップは、特定の妊婦グループに他のグループよりも大きな影響を与えてきました。米国では、人種的および民族的マイノリティの間で不十分なケアが子宮内輸血（IUT）を必要とする重度の同種免疫のリスクを高めているという証拠があります。[ 30 ]例えば、IUTコホートの約18.6%が非英語話者であったのに対し、母体同種免疫症例では4.6%でした。[ 30 ]これは、特に妊婦における同種免疫の研究の必要性、および米国の人種的/民族的マイノリティの女性に対する適切な出生前ケアを考慮する必要性を示しています。[ 30 ]例えば、妊婦が妊娠中にRho(D)免疫グロブリン（RhIG）を確実に受けられるようにすることは、母体同種免疫のリスクを減らすために重要です。[ 29 ]
特定されたもう 1 つの危険因子は、妊婦における抗 D 抗体の存在です。母体同種免疫に苦しむ女性の半数以上が抗 D 抗体を持っており、抗 D 予防と治療のための RhIG が必要です。[ 29 ]さらに、同種免疫のリスクは、Rh D 陰性血液型、輸血歴、および不良な産科歴の女性で高くなっています。[ 29 ]他の危険因子として、胎児母体出血 (FMH; 妊娠中に比較的よく起こる事象)、赤血球および母体の遺伝、および過去の輸血などが特定されています。[ 31 ]さらに、鎌状赤血球症またはサラセミアを患っている妊婦は、頻繁な輸血により同種免疫の合併症に遭遇する可能性が高くなります。[ 31 ]輸血は、これらの疾患がより蔓延している人種的・民族的マイノリティの人々など、これらの人々をドナーからの多くの抗原にさらし、同種免疫を引き起こします。[ 31 ]妊娠初期にこれらのリスクを特定し、より徹底的にスクリーニングすることで、胎児および新生児の溶血性疾患（HDFN）の発生を防ぎ、母親の長期的な健康を守ります。