ウサギ出血性疾患

ウサギ出血病ウイルス
ウイルスカプシドのクライオ電子顕微鏡再構成。EMDBエントリEMD -1933 [2]
ウイルスの分類
(ランク外):	ウイルス
領域:	リボビリア
王国：	オルタナウイルス科
門:	ピスビリコタ
クラス：	ピソニビリセテス
注文：	ピコルナウイルス科
家族：	カリシウイルス科
属:	ラゴウイルス
種：	ウサギ出血病ウイルス
分離株[1]
RHDV [FRG/89] (RHDV-FRG) RCV [ITL/95] (RHDV-RCV) RCV-A1 [MIC-07/2007/AU] (RHDV-RCV-A1) RHDV [アシントン/1998/イギリス] (RHDV-Ash)
同義語
Lagovirus europeus GI Pendu et al.、2017 [3]

ウサギ出血性疾患（RHD）は、ウイルス性出血性疾患（VHD）としても知られ、ヨーロッパウサギに発生する、感染力が非常に強く致死率の高いウイルス性肝炎です。ウイルス株の中には、ノウサギやワタオウサギにも影響を及ぼす株もあります。死亡率は通常70～100％です。^[4]この疾患は、カリシウイルス科のウサギウイルスであるウサギ出血性疾患ウイルス（RHDV）の株によって引き起こされます。

ウサギ出血性疾患ウイルス（RHDV）は、ウサギ属カリシウイルス科に属するウイルスである。直径約35～40 nm、正20面体対称、6.4～8.5 kbの線状プラスセンスRNAゲノムを持つ非エンベロープウイルスである。RHDVはウサギに全身感染を引き起こし、肝臓壊死、播種性血管内凝固、急速な死を特徴とする。血清型への分類は、特異的抗血清を用いた交差中和の欠如によって定義されている。^{[5]ウサギウサギウイルスには}、ヨーロッパノウサギ症候群ウイルスなどの関連カリシウイルスも含まれる。^[6]

RHDVは、以前から存在していた非病原性のウサギカリシウイルス（RCV）から進化したようです。RHDVと関連しているが異なる非病原性のウサギカリシウイルスは、RHDVの出現以前には、ヨーロッパ、オーストラリア、ニュージーランドで、明らかに無害に循環していました。 ^{[7] [8]} RHDVは進化の過程で6つの異なる遺伝子型に分かれましたが、そのすべてが非常に病原性が高いです。^[8]

医学的に重要なウサギ出血性疾患ウイルスの3つの系統は、RHDV、RHDVa、およびRHDV2です。RHDV（RHDV、RHDV1、または古典的RHDとも呼ばれる）は、成体のヨーロッパウサギ（Oryctolagus cuniculus）にのみ感染します。このウイルスは1984年に中国で初めて報告され、^[9]そこからアジア、ヨーロッパ、オーストラリア、その他の多くの地域に広がりました。^[10]米国とメキシコでRHDVの孤立した発生がいくつか発生しましたが、それらは局所的なものにとどまり、根絶されました。^[要出典]

2010年、フランスで新たなラゴウイルスが発見され、特徴的な抗原プロファイルを持つことが判明した。この新たなウイルスは、ウサギ出血性疾患ウイルス2型（略称RHDV2またはRHDVb）もRHDを引き起こしたが、独特の遺伝的、抗原的、病原性の特徴を示した。重要なことに、RHDV2は、以前にRHDVワクチンを接種したウサギを殺し、若いヨーロッパのウサギやノウサギ（Lepusspp.）に影響を与えた。^[11]これらすべての特徴は、ウイルスがRHDVaに由来したのではなく、他の未知の発生源から来たことを強く示唆している。^[4][12]、米国に広がった^[13][14]

RHDを引き起こす両ウイルスは、極めて伝染性が強い。感染は、感染した動物、死体、体液（尿、排泄物、呼吸器分泌物）、毛髪との直接接触によって起こる。生き残ったウサギは、最長2か月間伝染性がある可能性がある。^[6]衣類、食品、ケージ、寝具、給餌器、水などの汚染された媒介物もウイルスを拡散する。ハエ、ノミ、蚊は、ウサギ間でウイルスを運ぶ可能性がある。^[10]捕食動物や腐肉食動物も、排泄物中にウイルスを排出することでウイルスを拡散する可能性がある。 ^[10]カリシウイルスは環境中での耐性が高く、長期間凍結しても生き残ることができる。ウイルスは、感染した肉の中で数か月間、また腐敗した死体の中で長期間生存することができる。ウサギ肉の輸入は、ウイルスが新たな地域に広がる主な原因である可能性がある。^[6]

RHDの発生は野生のウサギの集団では季節的である傾向があり、ほとんどの成ウサギは感染を生き延びて免疫を持っています。子ウサギが成長して授乳をやめると、母乳に含まれる抗体を受けられなくなり、感染しやすくなります。そのため、RHDの流行はウサギの繁殖期に多く発生します。^[10]

一般的に、ウサギウイルスには高い宿主特異性がある。^[6]古典的なRHDVaは、ヨーロッパ原産で飼いウサギの祖先であるヨーロッパウサギにのみ感染する。新しい変異体RHDV2はヨーロッパウサギにも感染するが、サルデーニャケープウサギ（L. capensis mediterraneus）、イタリアウサギ（L. corsicanus）、山ウサギ（L. timidus ）など、さまざまなウサギ属の種に致命的なRHDを引き起こす。^[15]シルビラグス属の種におけるRHDの報告は、米国での現在の発生から来ている。^[16]

RHDV および RHDVa による RHD は、成体のヨーロッパウサギで高い罹患率 (最大 100%) および死亡率 (40～100%) を示します。6～8 週齢の若いウサギは感染する可能性が低く、4 週齢未満の子ウサギは発病しません。^[6]最近出現した RHDV2 は、15 日齢の若いウサギに死亡や病気を引き起こします。RHDV2 による死亡率は 5～70% とより変動します。当初は毒性が低かった RHDV2 の病原性は増加しており、現在では RHDV および RHDVa で見られるものと同程度です。RHDV2 による死亡は、以前に RHDVa のワクチン接種を受けたウサギで確認されています。^[6]

これらのウイルスは肝臓で増殖し、完全には解明されていないメカニズムによって肝細胞の大量死を引き起こし、その結果、播種性血管内凝固症候群、肝性脳症、ネフローゼを引き起こす可能性があります。^[10]凝固因子と血小板が使い果たされると、出血が起こる可能性があります。

RHDVaの潜伏期間は1～2日、RHDV2の場合は3～5日です。RHDV2に感染したウサギは、RHDVaに感染したウサギよりも亜急性または慢性の症状を示す可能性が高くなります。^[6]ウサギの飼育場では、成体および未成体のウサギで高い死亡率を伴う流行が一般的です。^[10]流行がRHDV2によって引き起こされた場合、若いウサギでも死亡が発生します。^{[引用が必要]}

RHDの臨床症状の発現率はさまざまです。急性の場合、ウサギは通常、前駆症状もなく死亡しているのが発見されます。^[15]ウサギは死亡直前に正常に草を食んでいるのが観察されることがあります。^[10]

急性の場合、ウサギは活動性がなく、動きたがりません。最高 42 °C (107.6 °F) の発熱が見られ、心拍数と呼吸数が増加することがあります。鼻、口、または外陰部からの血便は一般的であり、便や尿に血が混じることもよくあります。死亡前に横臥位、昏睡、けいれんが観察されることがあります。^[10]急性型のウサギは、通常、発熱の発症から 12 ～ 36 時間以内に死亡します。^[15]

亜急性から慢性のRHDは臨床経過がより長く、RHDV2感染でより一般的に見られます。臨床症状には、無気力、食欲不振、体重減少、黄疸などがあります。胃腸拡張、不整脈、心雑音、神経異常も起こる可能性があります。^[6]死亡する場合は、通常、症状の発症から1～2週間後に起こり、肝不全が原因です。^[15]

RHDVaまたはRHDV2に感染したウサギのすべてが明らかに病気になるわけではありません。感染したウサギのごく一部は、病気の兆候を示さずにウイルスを排除します。 ^[10] 無症状のキャリアも発生し、数か月間ウイルスを排出し続け、他の動物に感染させます。生き残ったウサギは、感染した特定のウイルス変異体に対して強力な免疫を獲得します。^[6]

RHDの仮診断は、臨床症状、集団内の感染パターン、死後の病変に基づいて行われることが多い。確定診断にはウイルスの検出が必要である。ほとんどのカリシウイルスは細胞培養では増殖できないため、抗体や核酸に基づくウイルス検出法がよく用いられる。^[6]

RHDのウサギの全血球計算では、白血球と血小板のレベルが低いことが多く、化学検査では肝酵素の上昇が見られます。胆汁酸とビリルビンの増加、グルコースとコレステロールの減少など、肝不全の証拠が存在する場合もあります。プロトロンビン時間と活性化部分トロンボプラスチン時間の延長が典型的です。尿検査では、ビリルビン尿、タンパク尿、尿中GGTの上昇がみられることがあります。 ^[6]

RHDのウサギに見られる典型的な死後病変は広範囲の肝壊死です。多巣性出血、脾腫、気管支肺炎、肺出血または肺水腫、心筋壊死も時々見られることがあります。^[6]

RT-qPCR検査は、RNAベースのウイルスの検査に一般的に使用されている正確な検査方法です。その他の検査には、酵素結合免疫吸着法、電子顕微鏡検査、免疫染色、ウエスタンブロット、in situハイブリダイゼーションなどがあります。^[6]分子検査に選択される組織は、通常最も多くのウイルスを含む新鮮または冷凍肝臓ですが、これが入手できない場合は、脾臓と血清も使用できます。RHDVの株を特定して、それに応じてワクチン接種プロトコルを調整する必要があります。^[要出典]

RHD に対するワクチンは、この病気が風土病となっている国で数多く販売されています。いずれも RHD ウイルスに対して 12 か月の予防効果があります。RHD ウイルスは通常、試験管内で増殖できないため、^[17]これらのワクチンの製造方法が影響を受けます。Eravac、^[18] Felavac、Cylap などの不活化 RHD ワクチンは「肝臓由来」です。つまり、実験室のウサギを意図的に RHD に感染させ、その肝臓と脾臓を採取してワクチンを作ります。ウサギ 1 匹から、数千回分のワクチンが製造されます。ウサギ愛好家の間では、他のウサギを守るために一部のウサギが死ななければならないことの倫理性に疑問を呈する論争が巻き起こっています^[19]が、ウサギが主に食肉用に飼育されている場合は問題になりません。ウイルスを再生する別の方法は、RHD ウイルスの抗原部分を培養可能なウイルスに挿入する組み換え技術です。これは、Nobivac Myxo-RHD PLUS の作成に使用されている方法です。^[20]

古典的なRHDVa株のみに対するワクチンは以下のとおりです。Zoetis社製のCylap RCDワクチン^[21]は、オーストラリアで野生のウサギの制御に使用されている2つの異なるRHDVa株（v351とK5）からウサギを保護します。^[22] HIPRA社製のCUNIPRAVAC RHD ^[23]は、ヨーロッパで見つかったRHDVa株から保護します。MSD Animal Health社製のNobivac Myxo-RHD ^{[24]は、RHDVaと}粘液腫症の両方に対して1年間の免疫持続を提供する生粘液腫ベクターワクチンです。^[要出典]

新しいRHDV2株のみに対するワクチンは以下のとおりです。HIPRA社が製造するEravacワクチン^[25]は、ウサギをRHDV2から1年間保護します。

RHDVaとRHDV2の両方の株を防御するワクチンには、Filavie社製のFilavac VHD K C+V ^{[26]があり、古典的なRHDVaとRHDV-2の両方を防御します。 [27]}単回投与および複数回投与のバイアルで入手できます。MSD Animal Health社から間もなく発売されるワクチン、Nobivac Myxo-RHD PLUSは、RHDVaとRHDV2の両方、および粘液腫症に有効な生組換えベクターワクチンです。^[28]

RHDが風土病ではないとみなされる国では、RHDVワクチンの輸入に制限を設ける場合があります。これらのワクチンの米国への輸入は、米国農務省^[29]と適切な州の獣医師の承認を得た場合にのみ行うことができます。^[30]

カリシウイルスは環境中で安定しており、不活性化は困難です。クロロックスやライソルの消毒ワイプなど、家庭の消毒に一般的に使用されている製品は、これらのウイルスには効果がありません。効果的な方法の1つは、10％の漂白剤溶液で表面を拭き、10分間接触させてからすすぐことです。効果があることが示されている他の消毒剤には、10％水酸化ナトリウム、2％ワンストロークエンバイロン、Virkon S、クロロックスヘルスケアブリーチ殺菌ワイプ、トリフェクタント、レスキュー、過酸化水素クリーナーなどがあります。消毒の前には、表面のゴミを必ず機械的に取り除く必要があります。カリシウイルス（この場合はノロウイルス）に有効な消毒剤のリストは、環境保護庁のウェブサイトにあります。^{[31]研究では、多くの}第四級アンモニウム化合物ベースの消毒剤はカリシウイルスを不活性化しないことが示されています。 ^[32]

この病気は感染力が強いため、発生時には厳格な検疫が必要です。この病気を適切かつ効果的に根絶するには、殺処分、消毒、ワクチン接種、監視、検疫の3つが唯一の方法です。死んだウサギはすぐに除去し、安全な方法で処分する必要があります。生き残ったウサギは検疫するか、人道的に安楽死させる必要があります。ワクチン接種を受けた農場では、試験用のウサギを使ってウイルスを監視できます。^[33]

RHDは主にヨーロッパウサギに発生する病気で、イベリア半島原産で、西ヨーロッパの多くの地域で野生化しています。家畜化された品種は世界中で肉や毛皮のために飼育されており、ペットとしての人気が高まっています。ヨーロッパウサギはオーストラリア、ニュージーランド、チリ、アルゼンチン、およびさまざまな島々に導入され、野生化し、時には侵略的になっています。 ^[8]

RHDは1984年に中華人民共和国で初めて報告されました。それ以来、RHDはアフリカ、アメリカ、アジア、ヨーロッパ、オセアニアの40か国以上に広がり、世界のほとんどの地域で風土病となっています。^[34]

2010年、フランスでウサギ出血性疾患ウイルス2（RHDV2）と呼ばれる新しいウイルスの変異体が出現しました。^[35] RHDV2はその後、フランスからヨーロッパの他の地域、イギリス、オーストラリア、ニュージーランドに広がりました。2019年には米国とカナダのバンクーバー島で発生し始めました。

RHDVaによるRHDの最初の発生は、1984年に中国本土の江蘇省で報告されました。^{[9]この発生は、}ドイツから輸入されたアンゴラウサギのグループで発生しました。病気の原因は、小さなエンベロープのないRNAウイルスであることが判明しました。不活化ワクチンが開発され、病気の予防に効果的であることが証明されました。^{[9] 1年も経たないうちに、この病気は中国で5万km2}の地域に広がり、1億4千万匹の飼いウサギが死亡しました。^[36]

韓国は、中国本土からのウサギの毛皮の輸入に続いてRHDの発生を報告した次の国でした。^{[36] [37]} RHDはその後、インドや中東を含むアジアの多くの国に広がり、風土病になりました。^[要出典]

RHDVaは中国から西にヨーロッパに広がりました。ヨーロッパでRHDが初めて報告されたのは1986年のイタリアでした。 ^[36]そこからヨーロッパの多くの地域に広がりました。スペインで最初に報告された症例は1988年で、^[36]フランス、ベルギー、スカンジナビアでも1990年に続きました。スペインでは野生のウサギが大量に死滅し、その結果、イベリアオオヤマネコやスペインオオワシなど、ウサギを食べる捕食動物の個体数が減少しました。^{[38] [39]}

RHDVaによるRHDは、1992年に英国で初めて報告されました。^[40]この最初の流行は、ワクチン接種、厳格なバイオセキュリティ、適切な飼育の組み合わせにより、1990年代後半に制御されました。^[15]新しいウイルス株RHDV2は、2014年にイングランドとウェールズで初めて検出され、すぐにスコットランドとアイルランドに広がりました。^[15]

RHDは2016年にフィンランドで初めて検出されました。この流行は野生のヨーロッパウサギで発生し、遺伝子検査によりウイルス株はRHDV2であると特定されました。飼いならされたペットのウサギへのウイルス感染例が確認されており、ウサギへのワクチン接種が推奨されています。^[41]

1991年、RHDVaウイルスの株であるチェコCAPM 351RHDVが、オーストラリアとニュージーランドのウサギの害虫問題に対する生物学的防除剤として使用した場合の安全性と有用性を研究するために、厳格な検疫条件の下でオーストラリアに輸入されました^{[42] 。ウイルスのテストは、}南オーストラリア州ヨーク半島沖のスペンサー湾のワルダン島で行われました。1995年、ウイルスは検疫を逃れ、放出から8週間以内に1000万匹のウサギを殺しました。^{[43] 2017年3月、RHDV K5として知られる新しい韓国の株が、ほぼ10年の研究の後、意図的に放出されることに成功しました。この株が選ばれた理由の1つは、以前の}カリシウイルスがあまり効果的ではなかった涼しく湿った地域でよりよく機能することです。^[44]

1997年7月、ニュージーランド保健省は、800件を超える一般からの意見を検討した後、ウサギの個体数を制御するためにRHDVaをニュージーランドに輸入することを許可しないと決定しました。しかし、8月下旬、RHDVaが南島のクロムウェル地域に故意に違法に持ち込まれたことが確認されました。ニュージーランド当局は病気の蔓延を制御しようとしましたが、失敗しました。しかし、それは意図的に広められており、数人の農家（特にマッケンジー盆地地域）は、病気で死んだウサギをキッチンミキサーで処理してさらに広めたことを認めました。病気がもっと良い時期に持ち込まれていれば、個体数の制御はより効果的だったでしょうが、病気はシーズンの繁殖が始まった後に放出され、持ち込まれた時点で生後2週間未満のウサギは病気に抵抗力がありました。そのため、これらの若いウサギは生き残り、ウサギの数を元に戻10年経った今、ウサギの個体数（特にマッケンジー盆地）は再び疫病流行前の水準に近づきつつあるが、RHD以前のレベルにはまだ戻っていない。^{[45] [46]}ニュージーランドのウサギのRHD耐性により、化合物1080（フルオロ酢酸ナトリウム）が広く使用されるようになった。政府と自然保護局は、保護区をウサギから守り、RHDの使用によって近年得られた利益を守るために、化合物1080の使用を増やす必要がある。^[47]

米国では、飼いウサギにおけるRHDVaの孤立した発生があり、最初の発生は2000年にアイオワ州で発生しました。 ^[48] 2001年には、ユタ州、イリノイ州、ニューヨーク州で発生しました。^{[49] [50] [51]}より最近のRHDVaの発生は、2005年にインディアナ州、2018年にペンシルベニア州で発生しました。^{[52] [53]}これらの発生はいずれも封じ込められており、RHDVaの別個の、しかし特定できない導入の結果でした。^[10] RHDVaは米国在来のワタオウサギやジャックウサギには影響を及ぼさないため、ウイルスは風土病にはなりませんでした。^[33]

北米でRHDV2ウイルスが初めて報告されたのは、2016年、ケベック州の農場でした。2018年には、ブリティッシュコロンビア州デルタとバンクーバー島の野生のヨーロッパウサギで大規模な流行が発生しました。 ^[54]この病気は、その年の後半にオハイオ州のペットのウサギで確認されました。^{[55] 2019年7月、ワシントン州でRHDV2の最初の症例が}オーカス島のペットのウサギで確認されました。^[56] RHDV2は、ワシントン州とニューヨーク州の飼いウサギで報告されています。^[要出典]

2020年には、アリゾナ州、ニューメキシコ州、コロラド州、テキサス州、ネバダ州、カリフォルニア州、ユタ州で、飼いウサギ、ワタオウサギ、ノウサギにおけるこの病気の発生が報告されている。^[57]影響を受ける野生動物には、マウンテンワタオウサギ（Sylvilagus nutalli）、サバクワタオウサギ（S. audubonii）、アンテロープジャックウサギ（L. alleni）、オグロジャックウサギ（L. californicus）などがある。^[58]米国南西部で循環しているウイルスは、ニューヨーク、ワシントン、オハイオ、カナダのブリティッシュコロンビアで分離されたRHDV2とは異なる。^[58]これらの発生源は不明である。^[58]

2022年6月、ハワイで症例が発生しました。マウイ島の去勢された野ウサギで最初に確認されました。農務省の検査官は、マウイ島の農場で9匹のウサギが死亡したことに気付き、検査を開始しました。^[59]

メキシコでは1989年から1991年にかけて、おそらく中華人民共和国からのウサギ肉の輸入に続いて、家畜のウサギにRHDVaが流行した。^[60]厳格な検疫と人口削減措置によりウイルスは根絶され、1993年にメキシコはRHDのない国であると公式に宣言された。^[61]

2020年4月にチワワ州で飼いウサギのRHDの2度目の流行が始まり、その後ソノラ州、バハ・カリフォルニア州、バハ・カリフォルニア・スル州、コアウイラ州、ドゥランゴ州に広がった。^[62] 2021年と2022年の時点で、RHDの流行はイダルゴ州とメキシコシティ首都圏で発生した。^{[63] [64]}農業開発局は大規模な消毒・ワクチン接種キャンペーンを命じ、39万匹以上のウサギがワクチン接種を受けた。^{[65] [66]それ以来、この病気は}メキシコ中部に存在することが確認されている。^[67]

1993年以来、RHDVaはキューバで風土病となっている。1993年、1997年、2000～2001年、2004～2005年に、家畜のウサギが関与する4件の動物疫病が報告された。その結果、そのたびに何千匹ものウサギが死亡または殺処分された。^[68]

このウイルスはボリビアにも存在していると考えられている。^[要出典]

• オーストラリアのウサギ

• カナダのバンクーバー島で新たな感染が報告された。「BC州、ウイルスがローワーメインランドに拡大、ペットのウサギの飼い主に警告 | CBCニュース」

• 病気カード
• 米国のRHDV2