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活性化 STAT タンパク質阻害剤( PIAS ) は、 E3 SUMO タンパク質リガーゼ PIASとも呼ばれ、哺乳類の転写を制御するタンパク質です。 PIAS タンパク質は、少なくとも 60 種類のタンパク質とともに転写共調節因子として機能し、転写を活性化または抑制します。 PIAS が相互作用する多くのタンパク質の中には、転写因子STAT、NF-κB、p73、およびp53があります。
哺乳類の PIASファミリーに属する 7 つのタンパク質は、 PIAS1、PIAS2 ( PIASx )、PIAS3、およびPIAS4 ( PIASy ) の 4 つの遺伝子によってコードされています。PIAS1 とは別に、各遺伝子は 2 つのタンパク質アイソフォームをコードしています。 PIAS タンパク質のホモログは、 Drosophila melanogasterの Zimp/dPIASやゼブラフィッシュの zfPIAS4aなど、他の真核生物でも見つかっています。 SIZ1 と SIZ2 は、酵母で特定された 2 つのホモログです。
PIAS タンパク質には、いくつかの例外を除き、PIAS タンパク質ファミリーの保存されたドメインとモチーフがそれぞれ含まれています。これらのドメインとモチーフの既知の機能は、すべての PIAS タンパク質ファミリー メンバーで類似しています。これらの機能には、転写調節における重要なプロセスである SUMO 化中に E3 SUMO タンパク質リガーゼとして機能することが含まれます。 現在、PIASタンパク質の高次構造についてはあまりわかっていません。PIAS2、PIAS3、および SIZ1 の 3 次元タンパク質構造は、ごく最近になって解明されました。
PIAS タンパク質は、がんの治療と予防に応用できる可能性があります。また、免疫システムの反応を制御する上で重要な役割を果たす可能性もあります。
発見
PIAS3の発見は1997年に初めて発表されました。この発見はJAK-STAT経路の研究中に行われました。[1] PIAS1、PIASxα、PIASxβ、PIASyを含む他のPIASタンパク質の発見は翌年に発表されました。[2] STATとPIASの相互作用は酵母ツーハイブリッドアッセイによって特徴付けられました。[1] [2] PIASタンパク質はSTATを阻害する能力に基づいて命名されました。たとえば、PIAS1はSTAT1を阻害し、[2] PIAS3はSTAT3を阻害しました。[1]
PIASタンパク質が単にSTATを阻害する以上の働きをすることが判明したため、 SUMOタンパク質との関連性に基づいて、 PIASの頭字語はP leiotropic I interactors A ssociated with S UMOの略であると提案されました。 [3]さらに、E3 SUMOタンパク質リガーゼPIASはPIASタンパク質の別名です。[4]
PIAS3のアイソフォームであるPIAS3Lの発見は2003年に発表されました。[5]さらに、PIASyE6-の発見は2004年に発表されました。これはエクソン6を含まないPIASyのアイソフォームです。[6]
PIASタンパク質の種類
下の表は、哺乳類のPIASタンパク質ファミリーに属する7つの既知のタンパク質を示しています。[3] [7]選択的スプライシングにより、一部のPIASタンパク質をコードする遺伝子は、アイソフォームと呼ばれる複数のタンパク質産物をコードします。[8] PIAS1は、このファミリーでアイソフォームをコードしない唯一の遺伝子です。[3]
相同遺伝子
PIAS タンパク質の相同体は他の真核生物でも発見されており、そのいくつかを以下に示します。
関数
PIASタンパク質は遺伝子発現の制御に寄与し、転写共調節因子と考えられる。[14] PIASタンパク質は転写に関与する少なくとも60種類のタンパク質と相互作用するが、[15] E3 SUMOタンパク質リガーゼとして機能することが知られている。[14]本質的には、PIASタンパク質のRINGフィンガー様亜鉛結合ドメインは、SUMOタンパク質が標的転写因子に結合するのを補助する。SUMOタンパク質が標的に結合すると、PIASと転写因子の間でタンパク質間相互作用が可能になる。この相互作用により、転写がアップレギュレーションまたはダウンレギュレーションされる可能性がある。 [3] [16]たとえば、転写因子p53はPIASyによってSUMO化された後、その活性が刺激された。[17]対照的に、転写因子p73はPIAS1によってSUMO化された後、その活性が抑制された。[18] PIASタンパク質の機能の一つは、転写調節因子を細胞核内の異なる区画に再配置することである。 [ 14]
PIASタンパク質は二本鎖切断DNAの修復にも重要な役割を果たします。[19]紫外線、化学物質、電離放射線への曝露はDNA損傷を引き起こす可能性があり、最も有害なタイプのDNA損傷は二本鎖切断です。[19] PIAS1、PIAS3、およびPIAS4は、損傷部位にタンパク質をリクルートし、修復を促進することが示されています。[19] [20]
さらに、PIASタンパク質はJAK/STATシグナル伝達経路の重要な転写共調節因子である。PIASタンパク質とSTATシグナル伝達との相互作用には、STATタンパク質のチロシンリン酸化が必要である。 [21]さらに、PIAS1はメチル化されていない STAT1に優先的に結合します。[21]正確なメカニズムは明らかではありませんが、PIAS1とPIASyはどちらもSTAT1シグナル伝達を阻害します。[2] [22] PIAS3は、サイトカインIL-6による刺激後にSTAT3シグナル伝達を特異的に阻害することがわかっています。[1]また、PIAS1はサイトカインTNFおよびLPSエンドトキシンによる刺激を受けてNF-κB活性を阻害できることが知られています。[15]
構造
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PIAS2、[23] PIAS3、[24]およびPIAS類似タンパク質SIZ1 [25]の3次元タンパク質構造は、最近X線結晶構造解析によって解明されました。PIAS2とPIAS3の構造は、それぞれ2012年と2013年にA. Dongらによって構造ゲノミクスコンソーシアムに掲載されました。SIZ1構造の詳細は、2009年にAli A. YunusとChristopher D. Limaによって発表されました。
4つのPIASドメインと2つのPIASモチーフが同定されている。これらには、N末端 スキャフォールド付着因子-A/B、腺房およびPIAS（SAP）ドメイン、Pro - Ile - Asn -Ile - Thr （PINIT ）モチーフ、RINGフィンガー様亜鉛結合ドメイン（RLD）、高酸性ドメイン（AD）、SUMO相互作用モチーフ（SIM）、およびセリン/スレオニンに富むC末端領域（S/T）が含まれる。[3] [7] [15] [26]
財務諸表
N末端スキャフォールド付着因子-A/B、腺房およびPIAS（SAP）ドメインは、すべてのPIASタンパク質に存在します。[15]これは4つのアルファヘリックスで構成されています。[27]これは、アデニン（A）とチミン（T）が豊富なクロマチン領域に結合します。これらのA/Tが豊富な領域は、マトリックス付着領域として知られています。[28]結合すると、マトリックス付着領域はクロマチンのループを核マトリックスに固定します。核マトリックスは、転写調節が行われると考えられている核内の構造です。[7] [15] SAPはp53にも結合します。[27]
各SAPドメインにはLXXLLアミノ酸モチーフが含まれています。[15] L =ロイシン、X = 任意のアミノ酸。このモチーフは核受容体に結合するために使用されます。核受容体は、リガンド結合時に転写を制御する転写因子です。[29]
ピンイット
Pro-Ile-Asn-Ile-Thr（PINIT）モチーフは、PIAS3のアイソフォームであるPIAS3Lで発見されました。PIASタンパク質は、活動を行う際に核と細胞質の間を行き来する傾向があります。PINITは、PIAS3とPIAS3Lを核に局在させるために必要です。[5]
PIASy は PINIT モチーフに若干の違いがあり、 2 番目のイソロイシン (PINLT) の代わりにロイシンが使用されています。さらに、PINIT モチーフは PIASy アイソフォーム PIASyE6- には存在しません。このアイソフォームはエクソン 6 を欠いており、PINIT モチーフがないにもかかわらず核内に保持されています。その理由は不明です。[6]
RLD
RINGフィンガー様亜鉛結合ドメインは、すべてのPIASタンパク質に存在します。RLDは、PIASタンパク質がE3 SUMOタンパク質リガーゼとして機能するために不可欠です。また、他のタンパク質との相互作用を成功させるためにも必要です。その3次元構造は、典型的なRINGフィンガードメインに似ていると考えられています。1つのヒスチジン残基と5つのシステイン残基が含まれています[3]
ADとSIM
すべてのPIASタンパク質に存在する高酸性ドメイン（AD）には、SUMO相互作用モチーフ（SIM）が含まれています。[15] SIMモチーフは、PIASタンパク質が他のSUMOタンパク質を正確に認識して相互作用するために必要である可能性があります。ただし、E3 SUMOタンパク質リガーゼ活性の発生には必要ありません。[3]高酸性ドメインの機能は不明です。[7]
定休日
セリン/スレオニンに富むC末端（S/T）領域は、すべてのPIASタンパク質に見られるわけではない。PIASyとPIASyE6-は、PIASタンパク質ファミリーの中でこの領域を持たない唯一のタンパク質である。[15]さらに、この領域の長さはPIASタンパク質アイソフォームによって異なる。[3] S/T領域の機能は不明である。[7]
潜在的な用途
DNA修復システムの欠陥は、がんを発症する素因となる。PIASタンパク質の少なくともいくつかはDNA修復、特に二本鎖切断の修復の促進に関与している。細胞培養では、PIAS3の過剰発現によりHeLa細胞の電離放射線に対する耐性が増加することが示された。[19]これは、 PIAS3がDNA修復において重要な役割を果たしていることを示す。 [19]さらに、PIAS3の過剰発現は、in vitroでヒト肺がん細胞の増殖を抑制し、がん細胞の化学療法薬に対する感受性を最大12倍に高めた。[30]一方、siRNAによるPIASの阻害は、がん細胞の細胞増殖を加速させ、化学療法薬に対する耐性のレベルを高めた。多形性神経膠芽腫患者のヒト脳組織サンプルの研究では、PIAS3の発現が対照脳組織と比較して低下していることが判明した。[31] PIAS3の阻害は神経膠芽腫の増殖を増加させ、PIAS3の過剰発現はSTAT-3シグナル伝達と細胞増殖を阻害した。さらに、進行胃癌患者を対象とした後ろ向き研究では、 BRCA1、PIAS1、PIAS4のレベルが高い患者の方が生存期間が長かった。[32]
JAK-STAT経路の継続的な活性化は、ヒトだけでなくショウジョウバエなどのそれほど複雑でない生物にも癌を引き起こす可能性があります。[33]予備的な証拠と癌に関与する重要なシグナル伝達経路への影響を考慮すると、PIASタンパク質は癌の治療法の開発や、BRCA欠損癌に対する化学療法薬や放射線の増感剤としての興味深いターゲットとなる可能性があります。[19] [30]
JAK-STATシグナル伝達経路は、様々な癌における重要性に加えて、ヒトの免疫応答、特に獲得免疫において重要な役割を果たしている。[34]自己免疫疾患および炎症性疾患の治療におけるJAK阻害剤の使用に関する臨床的概念実証は、米国で関節リウマチの治療薬として最近承認されたファイザー社のトファシチニブによって実証されている。[35]さらに、トファシチニブは現在、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、および炎症性腸疾患の治療薬として研究されている。[36]
さらに、STAT1とSTAT2は、細胞の抗ウイルスおよび適応免疫防御に不可欠な因子である。[37] PIASタンパク質およびその他の調節因子は、恒常性と免疫応答の微調整に必要である。[38] PIASタンパク質はいくつかのメカニズムを通じてSTAT転写を制御し、げっ歯類の遺伝学的研究では、PIAS1がSTAT1制御において重要な生理学的役割を果たすことがわかっている。PIASタンパク質ファミリーが相互作用すると考えられている60のタンパク質の多くは、免疫制御因子である。[15]
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外部リンク
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