構造ゲノミクスコンソーシアム

構造ゲノムコンソーシアム（SGC）は、ヒトゲノムにコードされているすべてのタンパク質の機能と疾患との関連性を解明することに重点を置いた官民パートナーシップであり、比較的研究が進んでいないタンパク質に重点を置いています。^{[1] [2] [3]} SGCは、その研究成果をすべて制限なくパブリックドメインとし、特許を申請せず、オープンサイエンスを推進し続けています。^{[4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14]}最近の2つの出版物は、オープンサイエンスのケースを再検討しています。^{[15] [16] 2003年に設立され、}一塩基多型データベース（dbSNP）コンソーシアム をモデルにしたSGCは慈善団体であり、そのメンバーは5年間で540万ユーロを超える寄付を行う組織で構成されています。取締役会には各会員からの代表者1名と独立した議長がおり、議長の任期は5年です。現議長はアンケ・ミュラーファーノウ（ドイツ）で、これまでの議長はマイケル・モーガン（英国）、ウェイン・ヘンドリクソン（米国）、マルクス・グリュッター（スイス）、丸山哲之（日本）です。創立者であり現CEOはアレッド・エドワーズ（カナダ）です。SGC社の創立会員は、カナダ健康研究機構、ゲノムカナダ、オンタリオ研究基金、グラクソ・スミスクライン、ウェルカム・トラストでした。現在（2022年3月）の会員は、バイエルファーマAG、ブリストル・マイヤーズスクイブ、ベーリンガーインゲルハイム、エシェルマンイノベーション研究所、ジェネンテック、ゲノムカナダ、ヤンセン、メルクKGaA、ファイザー、武田です。

SGCの研究活動は、フランクフルト・ゲーテ大学、カロリンスカ研究所、マギル大学、ノースカロライナ大学チャペルヒル校、トロント校の大学関連研究所の協調ネットワーク内で行われています。研究活動は、SGC社の資金と、SGCプログラムに所属する科学者が確保した助成金の両方によってサポートされています。各大学では、シュテファン・ナップ（フランクフルト・ゲーテ大学）、マイケル・サンドストローム（カロリンスカ研究所）、テッド・フォン（マギル大学）、ティム・ウィルソン（ノースカロライナ大学チャペルヒル校）、シェリル・アロースミス（トロント大学）の各主任科学者が科学チームを率いています。SGCは現在、約200名の科学者で構成されています。

ヒトタンパク質の構造生物学– SGCは2003年以来、創薬に関連する可能性のあるヒトタンパク質の2000以上のタンパク質構造をパブリックドメインに提供してきました。 ^[17]合成小分子との複合体を構成する構造は、オックスフォードシャーのダイヤモンドシンクロトロンとのパートナーシップによって支援されています。^[18]化学プローブプログラムでは、比較的研究が進んでいない、または現在ヒト生物学と創薬に関連している可能性のあるタンパク質ファミリー（のメンバー）を優先します。これらのファミリーには、エピジェネティックシグナル伝達、^{[19] [20]} 溶質輸送、^{[21] [22]}タンパク質プロテオスタシス、^{[23] [24] [25] [26] [27]}およびタンパク質リン酸化が含まれます。^{[12] [28] [29]}タンパク質ファミリーアプローチは、公開されているバイオインフォマティクスツール（ChromoHub、^[30] UbiHub ^[31]）、ファミリーベースのタンパク質生産と生化学、結晶学と構造決定、生物物理学、細胞生物学（例えばターゲットエンゲージメントアッセイ）によってサポートされています。SGCは（これまでに）過去10年間で約120の化学プローブ^{[10] [32] [33]}をパブリックドメインに提供し、これらのプローブの25,000を超えるサンプルが科学コミュニティに配布されました。化学プローブは、SGCとその共同ネットワークによって作成された、現在コミュニティ標準の品質基準に準拠しています。^{[10] [34] [35] [36] [37] [38]}

1. 臨床的に関心を集めているエピジェネティック化学プローブとしては、BETファミリーの^{PFI-1 [39]}およびJQ1 ^[40] 、 G9a/GLPの^{UNC0642 [41] 、EZH2/H1のUNC1999 [42]}、PRMT5のLLY-283 ^[43]およびGSK591 ^[44]、WDR5のOICR-9429 ^{[45]などがある。WDR5化学プローブは、臨床応用性のために（SGC外部の企業によって）最適化されており、}セルジーンからの投資の対象となっている。
2. キナーゼについては、がん、炎症、線維症の治療薬としてFDAに50種類の薬剤が承認されている。 ^[46] 2年半前のレビュー^{[47] 、最近のプレプリント[48]}、査読付き出版物^[49]では、査読付き出版物と3D構造の両方でキナーゼのカバー率が低いことが強調されている。過去4年間で、フランクフルト、ノースカロライナ、オックスフォードの研究所は、生物学者が過小評価されているキナーゼを研究するのに役立つ化学物質を開発してきた。製薬会社や学界と協力して、15の化学プローブと、 ^{215のキナーゼ[12] [29]に対する187の}ケモゲノミクス阻害剤（別名KCGS）が共同開発された。
3. 内在性膜タンパク質は細胞膜に永久的に付着しています。このファミリーには溶質キャリア（SLC）タンパク質が含まれます。SLCは治療的にはほとんど研究されておらず、基質特異性と生物学的機能が不明であるため、約30％が「孤立している」と考えられています。2019年に、SGCを含む13のパートナーで構成される官民パートナーシップが、IMIからの資金提供を受けてRESOLUTEコンソーシアム^[22]を設立しました。RESOLUTEの目標は、SLCの研究を促進することです。
4. ターゲット・イネーブリング・パッケージ（TEP）は、主要な疾患領域に遺伝的に関連するタンパク質の生化学的および化学的探索と特性評価を触媒することを目的としたタンパク質ターゲットに関する試薬と知識のコレクションです。SGCはターゲットの指名を一般に公開しました。^[50]
5. 欧州委員会の革新的医薬品イニシアティブ（IMI）が資金提供している研究の進歩と創薬のためのターゲットの無制限活用（ ULTRA-DD）プログラムは、自己免疫疾患および炎症性疾患モデルにおける未調査のターゲットを特定し、検証することを目的としています。患者由来の細胞株は、疾患に関連する文脈で表現型の読み取り値を取得することを目的として、化学修飾因子（化学プローブおよびケモゲノミクス化合物を含む）に対してスクリーニングされます。^[51]
6. IMIが資金提供しているEnabling and Unlocking biology in the Open (EUbOPEN) プログラムは、約 1,000 種類のタンパク質のケモゲノミクスライブラリの構築、約 100 種類の高品質な化学プローブの発見、これらの化合物の特性評価のためのインフラストラクチャの確立、患者細胞をベースとした一次アッセイのための堅牢なプロトコルの普及、そして創薬可能なゲノム全体に取り組む世界的な取り組みの基盤となるインフラストラクチャの確立を目指しています。

構造誘導創薬連合 (SDDC) は、シアトル感染症構造ゲノムセンター (SSGCID)、中西部構造ゲノムセンター、感染症構造ゲノムセンター (CSGID) で構成され、学界と産業界の創薬チームにより、結核 (TB)、マラリア、クリプトスポリジウム症の初期治療薬候補 7 種が創出されました。SDDC は、参加する学術イニシアチブとビル & メリンダ ゲイツ財団から資金提供を受けています。

ノースカロライナ大学チャペルヒル校とエシェルマンイノベーション研究所は、急速に出現する抗ウイルス薬開発イニシアチブ（READDI™）とウイルスによる医薬品中断イニシアチブ（VIMI™）を立ち上げました。REDDI™は、非営利の医薬品研究開発イニシアチブであるDNDi（顧みられない病気のための医薬品イニシアチブ）をモデルにしています。READDI™とVIMI™は、パンデミックを引き起こす可能性のあるすべてのウイルスに対する治療薬の開発に焦点を当てた非営利のオープンサイエンスイニシアチブです。^[52]

オープンサイエンスは重要な運営原則です。^[53]試薬を研究者と共有する前に、信頼契約 [4] [5] [6] [54] が締結されます。これらの試薬には、cDNAクローン（Addgene）、化学プローブ、[55] および3D構造が含まれます。[ ^{17 ]オープンサイエンス}を促進するツール^には、オープン^{ラボノート}ブックが含まれます。 [ ^9]後者のプラットフォームは、（例えば）びまん性内在性橋グリオーマ（DIPG）、進行性骨化性線維異形成症、ハンチントン病、^{[8] [56]} パーキンソン病、脊索腫に関する研究を共有するために使用されています。

営利目的のスピンオフ企業であるM4K Pharma（子ども用医薬品）、M4ND Pharma（神経疾患用医薬品）、M4ID Pharma（感染症用医薬品）は特許を申請しておらず、オープンサイエンスを実践しています。M4社の100%所有はカナダの慈善団体Agora Open Science Trustで、その使命は科学的知識を共有し、すべての医薬品への手頃な価格のアクセスを確保することです。M4K Pharmaは最も先進的なオープン医薬品発見プログラム^{[14]を持ち、}オンタリオがん研究所、脳腫瘍チャリティー、チャールズリバー研究所、リアクションバイオロジーからの資金提供、およびマギル大学、ノースカロライナ大学、オックスフォード大学、ペンシルベニア大学、トロント大学、サンジョアンデデウ病院、ユニバーシティヘルスネットワーク病院、小児病院、がん研究所の科学者からの寄付によってサポートされています。 M4Kファーマは、一様に致命的な小児脳腫瘍であるDIPGに対するALK2選択的阻害剤を開発している。 ^[14]

2000年、企業グループとウェルカムは、ヒトタンパク質の3次元構造の決定に焦点を当てた構造ゲノミクスコンソーシアムの設立を構想しました。^[1]コンソーシアムは、すべての構造情報とサポート試薬を制限なくパブリックドメインに配置する必要があります。この取り組みは、世界中の 他の構造ゲノミクスプログラムを補完するように設計されました。

SGC 科学プログラムが開始され、オックスフォード大学とトロント大学で活動が行われ、350 を超えるヒトタンパク質構造を公開することが義務付けられました。これらの目標にカウントされるためには、タンパク質は事前に定義されたリストから派生する必要があり、タンパク質構造は事前に定義された品質基準を満たす必要がありました。タンパク質構造の品質は、独立した学術科学者の委員会によって審査され、現在も審査されています。マイケル・モーガンが SGC 理事会の議長を務め、科学活動はシェリル・アロースミス (トロント) とマイケル・サンドストローム (オックスフォード) が主導しました。2005 年半ばに、VINNOVA、クヌート・アンド・アリス・ワレンバーグ財団、および戦略研究財団 (SSF) がSGC のスウェーデン研究ノードを設立しました。実験活動は、パー・ノルドランドとヨハン・ヴァイゲルトが主導するストックホルムのカロリンスカ研究所で開始されました。3 つの SGC 研究所は合わせて 392 のヒトタンパク質構造を公開しました。マラリア原虫のタンパク質の構造生物学に関するパイロットプログラムも開始された。^[57]

構造の新しい目標は650でした。SGCは、ユビキチン化、タンパク質リン酸化、小型Gタンパク質、エピジェネティクスの分野にかなりの活動に焦点を当て、内在性膜タンパク質の構造生物学の取り組みも開始しました。この段階で、SGCはターゲットリストから665のヒトタンパク質の構造を決定しました。ウェルカムとGSKの支援を受けて、SGCは、当時研究中だったエピジェネティックシグナル伝達に関与するタンパク質に対する自由に利用できる化学プローブを開発するプログラムを開始しました。 ^{[2] [5]}各化学プローブの品質は、一般に公開される前に2段階のレビューを受けました。1回目は、各メンバー組織の代表者で構成される共同管理委員会による内部レビューでした。2回目は、学界から選ばれた独立した専門家グループによって提供されました。このレベルの監視は、再現可能な研究をサポートする試薬の開発を目的としています。^{[58] [59] [13]これは最終的に、}化学プローブポータルの作成につながりました。 SGC の会員は Merck、Sharpe and Dohme、Novartis に拡大しました。Wayne Hendrickson がSGC 理事会の議長を務めました。

SGCの任務は多様化し、5つの膜タンパク質と化学プローブを含む200のヒトタンパク質が含まれるようになった（30）。化学プローブのプログラムの多くは、製薬会社の科学者とのパートナーシップで実施され、製薬会社は共同で作成した化学プローブを制限なくパブリックドメインに提供することを約束した。フェーズIIIでは、SGCはSSGCID（https://www.ssgcid.org/）およびCSGID（https://csgid.org/）とともにSDDCを立ち上げた。SGCの会員は、AbbVie、Bayer AG、Boehringer Ingelheim、Eli Lilly、Janssen。Merck、Sharpe and Dohme、およびCanadian Institutes for Health Researchはコンソーシアムを脱退した。Markus GruetterがSGC理事会の議長に就任した。^{[要出典] [60]}

このフェーズは、前のフェーズの目標に基づいて構築されましたが、ヒトタンパク質に対する十分に特徴付けられた抗体が含まれていました。SGCは、患者の（一次）細胞または組織を使用して、疾患に関連する細胞ベースのアッセイを開発するための協調的な取り組みを開始しました。このフェーズでは、フランクフルトのゲーテ大学、マギル大学、カンピナス大学、ノースカロライナ大学で研究活動が開始され、IMI内のULTRADDおよびRESOLUTE ^{[21] [22]}に参加しました。SGCメンバーシップ：Merck KGaA、Eshelman Institute for Innovation、Merck、Sharpe、Dohmeが参加し、GSKとEli Lillyが脱退しました。丸山哲之が取締役会長に就任しました。^[要出典]

ターゲット2035は、2035年までにプロテオーム全体を対象とした化学的^{[12] [24] [29] [32] [33]}および/または生物学的^{[13] [59]}ツールを作成することを目標^{とするオープンサイエンス運動です。 [61]} 2020年11月に開始され、毎月のウェビナーは無料で参加できます。現在進行中の支援プロジェクトには、SGCのエピジェネティクス化学プローブプログラム、 ^{[62] [63] [64]、} NIHの未調査のキナーゼ、 GPCR、イオンチャネルを対象としたIlluminating the Druggable Genomeイニシアチブ、 ^{[65] [66] [67]、} IMIのヒトSLCに関するRESOLUTEプロジェクト、 ^[22]、およびIMIのEnabling and Unlocking Biology in the Open (EUbOPEN)が含まれます。これらのチームは、SGCのグローバルな共同ネットワークにリンクされています。 ^{[2] [10] [35] [51] [68] [13] [59]}

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