原発性卵巣機能不全

原発性卵巣機能不全（POI）は、早発卵巣機能不全や早発卵巣不全とも呼ばれ、卵胞（卵子産生部位）機能不全または卵子の早期喪失により、40歳未満で卵巣の生殖機能およびホルモン機能が部分的または完全に失われる状態です。^{[ 1 ] [ 4 ] [ 6 ]} POIは、更年期に至る変化の連続体の一部と見なすことができ^{[ 7 ]、}発症年齢、症状の程度、および卵巣機能の正常な状態への散発的な回復において、年齢相応の更年期とは異なります。^{[ 8 ]} POIは、20歳未満の女性では約1万人に1人、30歳未満の女性では約1000人に1人、40歳未満の女性では約100人に1人の割合で発症します。^{[ 6 ]}診断のための医学的三徴候は、無月経、高ゴナドトロピン血症、低エストロゲン血症です。^{[ 5 ]}

身体的および感情的な症状は更年期に見られるものと似ており、ほてり、寝汗、皮膚の乾燥、膣の乾燥、月経不順または無月経、不安、抑うつ、思考力の低下、イライラ、神経過敏、性欲の低下、自己免疫障害の増加などが含まれる。^{[ 9 ]}診断を知らされたときのショックと苦痛は圧倒的なものになる可能性がある。^{[ 1 ]}エストロゲンとプロゲステロンによるホルモン療法は第一選択治療であり、症状の改善と、骨密度、死亡率、心血管リスクなどの他のパラメータの改善に関連している可能性がある。^{[ 10 ]}一般的な治療は、症状、骨の保護、および精神的健康を対象としている。^{[ 1 ] [ 11 ]} POIの女性の5〜10％は治療なしでも散発的に排卵して妊娠する可能性があるが、^{[ 12 ]}他の女性は体外受精や卵子提供などの生殖補助医療技術を利用したり^{[ 13 ]} 、養子縁組をしたり、子供を持たないことを選択したりする。^{[ 14 ]}

POIの原因は多様であり、90%の症例では原因不明である。^{[ 6 ]} 10%では、遺伝的原因、自己免疫疾患、酵素欠損、感染症、環境要因、放射線、または手術に関連している可能性がある。 ^{[ 15 ]} POIとFMR1のプレミューテーション（遺伝子異常）を有する女性の2～5%は、遺伝性知的障害の最も一般的な原因である脆弱X症候群の子供を産むリスクがある。^{[ 8 ] [ 6 ]}

診断は、40歳未満、無月経、および血清卵胞刺激ホルモン（FSH）値の上昇に基づいて行われます。^{[ 4 ]} POI患者の典型的な血清FSH値は閉経後の範囲です。^{[ 2 ]}治療は症状によって異なります。ホルモン補充療法、妊孕性管理、心理社会的サポート、および甲状腺と副腎機能の年次スクリーニングが含まれる場合があります。^{[ 16 ]}

POIの兆候と症状は、閉経に至る一連の変化の一部として捉えることができます。^{[ 7 ]} POIは、発症年齢、症状の程度、および正常な卵巣機能への散発的な回復において、年齢相応の閉経とは対照的です。^{[ 8 ]}一部の女性は卵巣機能が部分的に維持されるため、症状は通常の閉経ほど重篤ではない場合があります。^{[ 8 ]}他の女性、特にうつ病を併発している場合は、生活の質の低下などの症状が重篤になることがあります。^{[ 9 ]}

ホルモン的には、POIはエストロゲンレベルが異常に低くFSHレベルが高いことで定義され、卵巣が循環FSHに反応してエストロゲンを産生し、受精可能な卵子を発達させなくなったことを示しています。卵巣は通常よりも小さく見えるでしょう。発症年齢は11歳と早い場合もあります。^{[ 17 ]} POIは、更年期に至る変化の連続体の一部と見なすことができます^{[ 7 ]。}これは、発症年齢、症状の程度、および卵巣機能の正常な状態への散発的な回復において、年齢相応の更年期とは異なります。^{[ 8 ]}対照的な問題として、原発性無月経を引き起こす遺伝的疾患のために、少女が月経を開始しない場合があります。^{[ 15 ]}

POI の原因は、39～67% の症例で特発性です。 ^{[ 10 ]} POI の一部は、自己免疫性卵巣炎などの自己免疫疾患、^{[ 19 ]}橋本病、アジソン病、1型糖尿病、悪性貧血、ターナー症候群、トリソミー X、脆弱 X 症候群などの遺伝性疾患、代謝異常、酵素異常に起因するとされています。^{[ 15 ]}ある研究では、POI の発生率とインヒビン アルファ遺伝子の特定の変異との間に強い相関関係があることが示されました。^{[ 20 ]}がんに対する化学療法や放射線治療 (特に骨盤への放射線) が POI を引き起こすことがあります。化学療法や放射線療法の効果は様々で、マウスモデルでは、ヒトでの観察結果と一致する結果で、シクロホスファミド投与後72時間で原始卵胞が87%減少する可能性がある。^{[ 15 ]}子宮摘出術 を受けた女性は閉経が早く、POIのリスクがほぼ2倍高くなる傾向がある。^{[ 15 ]}ほとんどすべての骨盤手術は、卵巣への血流に影響を与えたり、その部位に炎症を引き起こしたりして卵巣を損傷し、POIを引き起こす可能性がある。特に卵巣自体の手術（卵巣嚢胞や子宮内膜症の治療など）はそうだ。^{[ 15 ] [ 10 ]}フタル酸エステル、ビスフェノール、ダイオキシンなどの特定の環境毒素もPOIに関連している。^{[ 10 ]}おたふく風邪やHIVなどの特定の感染症も卵巣を損傷し、POIにつながる可能性がある。^{[ 10 ]}

POIの病原メカニズムは非常に多様であり、4つの主要なカテゴリーに分類できます。胚発生初期の卵胞移動障害、原始卵胞の早期減少、卵胞死の増加、および原始卵胞の成熟または動員の変化です。^{[ 15 ]}これらの結果、卵巣の卵子の全体的な供給が減少し、通常は年齢相応の閉経 年齢である平均51歳まで続きます。^{[ 22 ]}

ターナー症候群などの遺伝的原因では、初期には卵巣が発達するものの、出生前中に卵巣が急速に退化し、しばしば条線状卵巣を伴う性腺形成不全に至る。POIが副腎自己免疫と関連している症例では、組織学的検査により、卵胞にリンパ球、形質細胞、マクロファージが浸潤し、主にステロイド産生細胞を攻撃し、最終的に卵胞枯渇を引き起こす自己免疫性卵巣炎の存在がほぼ必ず確認される。^{[ 15 ]}

一部の女性では、FSHがFSH受容体部位に結合するものの、不活性である場合があります。エチニルエストラジオール（EE）またはGnRH-aで内因性FSHレベルを低下させることにより、受容体部位が空になり、外因性組換えFSHによる治療で受容体が活性化され、正常な卵胞成長と排卵が起こります。^{[ 23 ] [ 24 ]}（血清抗ミュラー管ホルモン（AMH）レベルは残存原始卵胞の数と相関しているため、一部の研究者は、血清AMHレベルを測定することで上記の2つの表現型を区別できると考えています。^{[ 25 ]}

遺伝的関連には、遺伝性疾患^{[ 8 ]} 、自己免疫疾患^{[ 3 ]} 、酵素欠損^{[ 15 ]} 、および抵抗性卵巣^{[ 8 ]が含まれる。}

FOXL2の変異は、眼瞼狭小症、眼瞼下垂、内眼角逆転症候群（BPES）を引き起こします。早期卵巣不全は、BPES I型変異の一部ですが、BPES II型変異の一部ではありません。^{[ 26 ]}

診断は、40歳未満、無月経、および1か月間隔で2回測定された血清卵胞刺激ホルモン（FSH）の上昇とエストロゲンの低下に基づいて行われます。 ^{[ 10 ]}下垂体前葉は、卵巣機能不全による低エストロゲンレベルを上昇させようとして、FSHとLHを高レベルで分泌します。POI患者の典型的なFSHは40  mlU/mlを超えます（閉経後の範囲）。^{[ 2 ]}他の一般的な原因による無月経の評価には、血液妊娠検査、プロラクチンレベルの検査（プロラクチノーマや特定の薬剤がプロラクチンレベルを上昇させ無月経を引き起こす可能性があるため）、および甲状腺刺激ホルモン（甲状腺ホルモン）レベルの検査（甲状腺機能低下症が無月経を引き起こす可能性があるため）が含まれます。^{[ 10 ]}核型分析（ターナー症候群の評価のため）と脆弱X前変異保因者分析も推奨されており、無月経や早期閉経の家族歴、または遺伝性疾患の兆候や症状に基づいて追加の遺伝子検査が必要となる場合がある。^{[ 10 ]}

原発性卵巣機能不全は、エストロゲン不足によりPOIのほぼすべての女性にみられる骨粗鬆症（骨密度の低下）を含む、更年期に関連する合併症と関連しています。また、心臓病^{[ 8 ]} 、橋本病などの甲状腺機能低下症、アジソン病、その他の自己免疫疾患のリスクも増加します^{[ 45 ] 。}

有病率は年齢とともに増加し、20歳未満の女性では約1万人に1人、30歳未満の女性では1,000人に1人、40歳までに1%となる。 ^{[ 6 ] [ 52 ]}世界中では女性の3.7%、米国では女性の1%に発生する。米国では、白人女性では1%、黒人およびヒスパニック系女性では1.4%、中国人および日本人女性ではそれぞれ0.5%および0.1%と低い割合となっている。^{[ 10 ]}

1942年にフラー・オールブライトらは、無月経、エストロゲン欠乏、閉経期FSH値、低身長を伴う症候群を報告した。彼らは、POIを、下垂体FSHおよびその他のホルモン分泌の原発不全による二次的な卵巣不全と区別するために、「原発性卵巣不全」という用語を使用した。^{[ 53 ] [ 54 ] POIは、早発卵巣不全[ 4 ]や早発閉経[ 4 ] [ 11 ]}よりも正確で偏見の少ない用語として説明されている。

清朝初期の著作『傅青主女科』 『傅青主女科』の第 28 章には、早発閉経の原因と適切な治療法が記載されています。 年未老经水断 (niánwèilƎo jīngshuƐduàn) は、「まだ古くない、経血の断水」と表現されます。^{[ 55 ]}

• 原発性卵巣機能不全（POI）：概要 米国国立衛生研究所