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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | PKP2、ARVD9、プラコフィリン2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：602861; MGI : 1914701;ホモロジーン: 3364;ジーンカード：PKP2; OMA :PKP2 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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プラコフィリン2は、ヒトではPKP2遺伝子によってコードされるタンパク質である。[5] [6]プラコフィリン2は皮膚と心筋で発現し、細胞骨格の中間径フィラメントにカドヘリンを結合する働きをする。心筋では、プラコフィリン2は介在板内のデスモソーム構造に見られる。PKP2の変異は、不整脈性右室心筋症の原因となることが分かっている。
構造
PKP2遺伝子には2つのスプライスバリアントが同定されている。1つ目は分子量97.4 kDa（881アミノ酸）、2つ目は分子量92.7 kDa（837アミノ酸）である。[7] [8]この遺伝子座と高い類似性を持つ処理された疑似遺伝子が染色体12p13にマッピングされている。[6]
プラコフィリン-2は、アルマジロリピートおよびプラコフィリンタンパク質ファミリーのメンバーです。プラコフィリンタンパク質には、N末端ドメインとC末端ドメインに挟まれた9つの中央の保存されたアルマジロリピートドメインが含まれています。[9]タンパク質アイソフォームをコードする代替スプライス転写物が特定されています。[10]
プラコフィリン2は細胞デスモソームと核に局在し、N末端ヘッドドメインを介してプラコグロビン、デスモプラキン、デスモソームカドヘリンに結合します。 [11] [12]
関数
プラコフィリン 2 は、細胞骨格内でカドヘリンを中間径フィラメントに結合させる働きをする。心筋細胞では、プラコフィリン 2 は、隣接する筋形質膜を結合する介在板内のデスモソーム構造に見られる。[13]デスモソームタンパク質であるデスモプラキンは、プラークのコア成分であり、プラコグロビンとプラコフィリン 2の働きにより、 C 末端で中間径フィラメントを筋形質膜に固定し、 N 末端で間接的に筋形質膜カドヘリンに固定する。 [14]プラコフィリンは、デスモソームへのデスモプラキンの正常な局在と含有量に必要であり、これは部分的には、デスモプラキンへのタンパク質キナーゼ C αのリクルートメントによるものと考えられる。[15]
マウスのPKP2の除去は、正常な心臓の形態形成を著しく阻害する。変異マウスは胎児致死性であり、心筋細胞における接着結合の形成に欠陥を示し、胎生10.5～11日目頃にデスモプラキンの解離と細胞質顆粒凝集体の形成がみられる。その他の奇形には、骨梁形成の減少、細胞骨格の乱れ、心臓壁の破裂などがある。[16]さらなる研究により、 Eカドヘリンと協調するプラコフィリン2は、アクチン細胞骨格の再編成の初期にRhoAを適切に局在させ、接着結合の組み立てと新しく形成された細胞間結合におけるデスモソーム前駆物質の転座を適切に結び付けるために必要であることが実証された。 [17]
プラコフィリン-2は、時間の経過とともに細胞間接合部の構成要素以上のものであることが示され、むしろプラコフィリンは、多様な細胞活動をより包括的に調節するさまざまなシグナル伝達経路の多目的な足場として浮上しています。[9]プラコフィリン-2は、細胞質内のデスモソームプラークに加えて、核に局在することが示されている。研究により、プラコフィリン-2は核質に存在し、RNAポリメラーゼIIIホロ酵素と、RPC155と呼ばれるRNAポリメラーゼIIIの最大サブユニットと複合体を形成していることが示されています。[11]
プラコフィリン-2と心筋細胞の機械的接合に関与するタンパク質（心臓ギャップジャンクションの主要成分であるコネキシン43、電位依存性ナトリウムチャネルNa(V)1.5とその相互作用サブユニットであるアンキリンG、K(ATP)など）との間の分子クロストークを支持するデータがある。siRNAによるプラコフィリン-2の発現低下は、コネキシン43タンパク質の減少と再分布、および隣接する心筋細胞の結合の減少につながる。研究では、GJA1とプラコフィリン-2は同じ生体分子複合体の成分であることも示されている。[18]プラコフィリン-2はNa(V)1.5とも関連しており、心筋細胞におけるプラコフィリン-2のノックダウンはナトリウム電流特性と活動電位伝播速度を変化させる。[19]プラコフィリン-2はNa(V)1.5複合体の重要な成分であるアンキリンGと関連していることも実証されており、 siRNAのダウンレギュレーションによるアンキリンGの喪失により、プラコフィリン-2とコネキシン43が心臓細胞内で誤った位置に局在し、細胞の電気的結合の減少と接着強度の低下を伴っていた。[20]これらの研究は、 PKP2ヘテロ接合性ヌル変異を有するマウスモデルの研究によってさらに裏付けられており、Na(V)1.5振幅の減少、ゲーティングと動態の変化が示された。薬理学的負荷も心室性不整脈を誘発した。これらの知見は、デスモソームが心臓のナトリウムチャネルとクロストークするという概念をさらに裏付けるものであり、PKP2変異を持つ患者の不整脈のリスクが薬理学的負荷によって明らかになる可能性があることを示唆している。[21]また、プラコフィリン-2はK(ATP)チャネルサブユニットKir6.2に結合すること、および半機能不全PKP2マウスの心筋細胞ではK(ATP)チャネル電流密度が約40%小さく、 K(ATP)チャネルの地域的異質性が変化したことが示されており、プラコフィリン-2がK(ATP)と相互作用し、細胞間接合部と膜興奮性の間のクロストークを媒介していることを示唆している。[22]
臨床的意義
PKP2の変異は、心筋細胞の線維性脂肪置換、心室頻拍、突然心臓死を特徴とする不整脈性右室心筋症と関連し、原因となることが示されており、この疾患でよく見られると考えられている。[23] [24] [25] [26] [27] [28 ] [29] [30]不整脈性右室心筋症に関連するすべての変異の70％はPKP2遺伝子内にあると推定されている。[31]これらの変異は一般に、デスモソームの組み立てと安定性を破壊するようである。[32]メカニズム研究では、特定のPKP2変異がカルパインを介した分解の促進によりプラコフィリン2タンパク質の不安定性をもたらすことが示されている。[33]
不整脈性右室心筋症におけるPKP2およびプラコグロビン変異キャリアの特異的かつ感度の高いマーカーとしては、T波逆転、右室壁運動異常、および心室性期外収縮などがあることが同定されている。[34]さらに、心筋細胞デスモソームを構成するタンパク質の免疫組織化学分析は、非常に感度が高く、特異的な診断指標であることが示されている。[35]
不整脈性右室心筋症の臨床的および遺伝学的特徴については、PKP2変異やデスモソームタンパク質をコードする他の遺伝子が疾患の進行および転帰にどのように影響するかを理解するために現在精力的に調査が行われている。 [10] [36] [37] [38] [ 39] [40] [41] [42 ] [43 ] [44] [45]
PKP2変異はブルガダ症候群の患者においてナトリウムチャネル病と共存することも判明した。[46] [47]
さらに、解析された心臓粘液腫の腫瘍の接着結合部にはプラコフィリン-2が認められたが、非心臓粘液腫の患者には見られなかったことから、プラコフィリン-2は心臓粘液腫の臨床診断において貴重なマーカーとなる可能性があることが示唆された。[48]
インタラクション
PKP2 は以下と相互作用することが示されています。
- アンキリンG、[20]
- ベータカテニン、[11]
- デスモコリン1、[11]
- デスモコリン2、[11]
- デスモグレイン1、[11]
- デスモグレイン2、[11]
- デスモプラキン、[11]
- コネキシン43、[49]
- プラコグロビン、[11]
- キル6.2、[22]および
- SCN5A . [19]
参照
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さらに読む
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外部リンク
- GeneReviews/NCBI/NIH/UW の不整脈性右室異形成症/心筋症、常染色体優性遺伝に関するエントリ
- OMIM の不整脈性右室異形成症/心筋症、常染色体優性