人間の体内に存在するタンパク質
デスモグレイン2 は、ヒトでは DSG2 遺伝子によってコードされる タンパク質 である 。 [5] [6]デスモグレイン2は 上皮細胞 と 心筋細胞 で高度に発現している。デスモグレイン2は 細胞間接触領域の デスモソーム 構造に局在し、隣接する細胞を構造的に接着する機能を果たす。 心筋 では、これらの領域は 介在板として知られる特殊な領域である。デスモグレイン2の変異は、 不整脈性右室心筋症 および家族性 拡張型心筋症 と関連している 。 [7]
構造 デスモグレイン-2は1118個の アミノ酸 からなる122.2 kDaの タンパク質 である。 [8] デスモグレイン-2は脊椎動物細胞中のデスモソームの カルシウム 結合 膜貫通糖タンパク質 成分である。現在、4つのデスモグレインサブファミリーのメンバーが同定されており、すべて カドヘリン 細胞接着 分子スーパーファミリーのメンバーである。これらのデスモグレイン遺伝子ファミリーのメンバーは、18番染色体上のクラスター内に位置する。この2番目のファミリーメンバーであるデスモグレイン-2は、 心筋 、 結腸 、 結腸癌 、その他の単純および重層上皮由来細胞株などの デスモソーム を含む組織で発現している。 [6]デスモグレイン-2は 心筋細胞 で発現する唯一のデスモグレインアイソフォームである 。
関数 デスモグレイン2はデスモソーム の不可欠な成分であり 、デスモソームは上皮細胞、心筋細胞、および特定の他の細胞型間の細胞間接合部である。デスモグレインとデスモコリンは同種親和性および異種親和性 相互作用 を介して細胞外に結合する。デスモソームカドヘリンの 細胞質末端は プラコグロビン および プラコフィリン に結合し、プラコフィリンは デスモプラキン に結合する 。 [9] 心筋 では 、デスモグレイン2は 介在板に局在し、隣接する 心筋細胞を 機械的および電気的に結合する役割を担っている 。 [10] HL-1 心筋細胞 を用いた試験管内研究では、心臓 介在板 におけるデスモグレイン2の結合阻害またはデスモグレイン2タンパク質（ Ala 517 Val または Val 920 Gly ）の変異 により細胞間接触の強度が低下することが示されており、デスモグレイン2が 心筋細胞の 凝集に重要であることが実証されている。 [11]
トランスジェニック動物の研究により、デスモグレイン2の機能に関する知見が得られました。デスモグレイン2の接着細胞外ドメインの一部を欠く DSG-2 の変異を持つマウスを、経時的に連続的に検査しました。 [12] これらのマウスは、2週間という早い時期に 心筋 に白いプラークのような病変を示し、4週間までに生存 心筋細胞の喪失と重度の細胞石灰化を伴う心臓表現型を示しました。その他の異常には、 介在板 のほぼ完全な解離 と 炎症 、そして最終的には 心室 拡張、 線維化 、 不整脈 を伴う 不整脈性右室心筋症 がありました。 Asn 271 Ser を有する別のトランスジェニック変異体 DSG2 マウスモデルを用いた研究では 、この変異により、 電気生理学的 異常を伴う デスモソーム および 接着結合 の拡大と、不整脈に対する感受性の増大が 示さ れた。 [13]これらの変化は、 心筋細胞の 壊死 または 線維化 の前に発生した 。さらに、デスモグレイン2は、生体内で ナトリウムチャネル タンパク質 Na(V)1.5 と相互作用することが実証された。 [13] デスモグレイン2が心臓特異的にノックアウトされた別のトランスジェニックモデルでは、成体動物の心臓発達は正常であるにもかかわらず、 介在板 での接着機能が失われた。成体では、トランスジェニック変異体マウスの100％で心室拡張、 壊死 、無菌性 炎症 、 線維化 、伝導障害、および コネキシン43 の分布の変化がみられた。 [14]
臨床的意義 DSG2 の変異は、他の デスモソーム タンパク質 PKP2 および DSP とともに 、 不整脈性右室心筋症 の患者で特定されています [15] 。超微細構造解析により、これらの患者で 介在板リ モデリングの存在が確認されています [16] 。さらに、 DSG2 の Val 55 Met変異は、家族 性拡張型心筋症 の新たなリスク変異体として特定されました。この変異を有する患者は 、非疾患患者と比較して、心臓 介在板の デスモソーム 構造が 短縮していました [17] 。
インタラクション デスモグレイン-2 は以下と 相互作用する ことが示されています:
参照
参考文献
^ abc GRCh38: Ensembl リリース 89: ENSG00000046604 – Ensembl 、2017 年 5 月 ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000044393 – Ensembl 、2017 年 5 月 ^ 「Human PubMed Reference:」。 国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館 。 ^ 「マウス PubMed リファレンス:」。 国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館 。 ^ Arnemann J、Spurr NK、Magee AI、Buxton RS (1992 年 6 月)。「デスモソームカドヘリンのデスモグレインサブファミリーの 2 番目のメンバーである HDGC をコードするヒト遺伝子 (DSG2) は、デスモグレイン DGI をコードする DSG1 と同様に、染色体 18 に割り当てられています」。Genomics . 13 ( 2): 484–6. doi :10.1016/0888-7543(92)90280-6. PMID 1612610。 ^ ab "Entrez Gene: DSG2 デスモグレイン 2"。 ^ ブローデール、アンドレアス;メシュコフ、アレクセイ。ミャスニコフ、ローマ人。キセレバ、アンナ。クリコワ、オルガ。クラウク、ベルベル。ソトニコワ、エフゲニア。スタナシウク、キャロライン。ディヴァシュク、ミハイル。ポール、グレタ・マリー。クドリャフツェワ、マリア（2021-04-06）。 「DSG2（デスモグレイン-2）のヘミ接合型およびホモ接合型機能喪失型変異は、早期発症の劣性不整脈原性心筋症を引き起こす」。 国際分子科学ジャーナル 。 22 (7): 3786. 土井 : 10.3390/ijms22073786 。 ISSN 1422-0067。 PMC 8038858 。 PMID 33917638。 ^ 「ヒトDSG2タンパク質のタンパク質配列」。 心臓オルガネラタンパク質アトラスナレッジベース 。2016年3月4日時点のオリジナルよりアーカイブ 。 2015年 9月15日 閲覧。 ^ Li J、 Radice GL (2010)。「介在板組織に関する 新た な 視点：心臓病への影響」。 皮膚 科学研究と実践 。2010 ：207835。doi ： 10.1155/2010/ 207835。PMC 2879923。PMID 20585598 。 ^ Franke WW、Borrmann CM、Grund C、Pieperhoff S (2006 年 2 月)。「脊椎動物の心筋細胞を連結する接着結合の領域構成。I. デスモソームタンパク質の免疫電子顕微鏡法による心筋細胞の介在ディスクの分子定義」。European Journal of Cell Biology。85 ( 2): 69–82。doi :10.1016/j.ejcb.2005.11.003。PMID 16406610 。 ^ シュリップ A、シナー C、スピンドラー V、ヴィエルムート F、ゲームリッヒ K、シリス P、マッケンナ WJ、デンドルファー A、ハートリーブ E、ワシュケ J (2014 年 11 月)。 「デスモグレイン-2の相互作用は心筋細胞の凝集と機能にとって極めて重要です。」 心臓血管の研究 。 104 (2): 245–57。 土井 ： 10.1093/cvr/cvu206 。 PMID 25213555。 ^ Kant S、Krull P、 Eisner S、Leube RE、Krusche CA (2012 年 5 月)。「マウスデスモグレイン 2 変異体心臓の組織学的および超微細構造異常」。 細胞 および組織研究 。348 (2): 249–59。doi : 10.1007 /s00441-011-1322-3。PMID 22293975。S2CID 14574561 。 ^ abc Rizzo S, Lodder EM, Verkerk AO, Wolswinkel R, Beekman L, Pilichou K, Basso C, Remme CA, Thiene G, Bezzina CR (2012年9月). 「心筋症変化前のデスモグレイン2変異マウスにおける介在椎板異常、Na(+)電流密度低下、伝導遅延」. Cardiovascular Research . 95 (4): 409–18. doi : 10.1093/cvr/cvs219 . PMID 22764152. ^ Kant S、Holthöfer B、Magin TM、Krusche CA 、 Leube RE（2015年8月）。「デスモグレイン2依存性不整脈性心筋症は接着機能の喪失によって引き起こされる」。Circulation ： 心血管遺伝学 。8 （4）：553–63。doi ： 10.1161 /CIRCGENETICS.114.000974。PMID 26085008 。 ^ Pilichou K, Nava A, Basso C, Beffagna G, Bauce B, Lorenzon A, Frigo G, Vettori A, Valente M, Towbin J, Thiene G, Danieli GA, Rampazzo A (2006 年 3 月). 「デスモグレイン 2 遺伝子の変異は不整脈原性右室心筋症と関連している」. Circulation . 113 (9): 1171–9. doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.105.583674 . hdl : 11577/2434417 . PMID 16505173. ^ Basso C, Czarnowska E, Della Barbera M, Bauce B, Beffagna G, Wlodarska EK, Pilichou K, Ramondo A, Lorenzon A, Wozniek O, Corrado D, Daliento L, Danieli GA, Valente M, Nava A, Thiene G, Rampazzo A (2006 年 8 月)。「不整脈原性右室心筋症における介在板リモデリングの超微細構造的証拠: 心内膜心筋生検の電子顕微鏡検査」。European Heart Journal。27 ( 15 ): 1847–54。doi : 10.1093/ eurheartj /ehl095。hdl : 11577 / 2434507。PMID 16774985 。 ^ Posch MG、Posch MJ、Geier C、Erdmann B、Mueller W、Richter A、Ruppert V、Pankuweit S、Maisch B、Perrot A、Buttgereit J、Dietz R、Haverkamp W、Ozcelik C (2008 年 9 月)。「デスモグレイン 2 のミスセンス変異は拡張型心筋症の原因となる」。 分子 遺伝学と代謝 。95 (1–2): 74–80。doi :10.1016/ j.ymgme.2008.06.005。PMID 18678517 。 ^ Chitaev NA、Troyanovsky SM (1997 年 7 月)。 「 デスモソームカドヘリン、デスモグレイン、デスモコリン間の直接的な Ca2+ 依存性異好性相互作用が細胞間接着に寄与する」。The Journal of Cell Biology。138 ( 1): 193–201。doi :10.1083/ jcb.138.1.193。PMC 2139935。PMID 9214392 。 ^ Bonné S, Gilbert B, Hatzfeld M, Chen X, Green KJ, van Roy F (2003年4月). 「デスモソームプラコフィリン3相互作用の定義」. The Journal of Cell Biology . 161 (2): 403–16. doi :10.1083/jcb.200303036. PMC 2172904. PMID 12707304 . ^ Bannon LJ、Cabrera BL、 Stack MS、Green KJ (2001 年 11 月)。「デスモソームカドヘリン/カテニン複合体のサイズにおけるアイソフォーム固有の違い」。The Journal of Investigative Dermatology。117 ( 5): 1302–6。doi : 10.1046 /j.1523-1747.2001.01512.x。PMID 11710948 。 ^ Nieset JE、Sacco-Bubulya PA、Sadler TM、Johnson KR、Wheelock MJ (2000 年 5 月)。「(β)-カテニンのアミノ末端とカルボキシル末端はデスモグレイン 2 に対する親和性を低下させる」。Journal of Cell Science。113 ( 10 ): 1737–45。doi : 10.1242/jcs.113.10.1737。PMID 10769205 。 ^ Ozawa M, Terada H, Pedraza C (1995年11月). 「プラコグロビン（ガンマカテニン）の4番目のアルマジロリピートは、EカドヘリンとデスモソームカドヘリンDsg2の細胞質ドメイン、および腫瘍抑制因子APCタンパク質への高親和性結合に必要である」。Journal of Biochemistry . 118 (5): 1077–82. doi :10.1093/jb/118.5.1077. PMID 8749329。
さらに読む
Koch PJ、Goldschmidt MD、Walsh MJ、Zimbelmann R 、Franke WW (1991 年 8 月)。「表皮デスモグレイン前駆体ポリペプチドの完全なアミノ酸配列と、2 番目のタイプのデスモグレイン遺伝子の同定」。European Journal of Cell Biology。55 ( 2 ): 200–8。PMID 1935985。 Simrak D、Cowley CM、 Buxton RS、Arnemann J (1995 年 1 月)。「ヒト染色体 18 上の密接にリンクしたデスモグレイン遺伝子のタンデム配列」。 ゲノミクス 。25 ( 2): 591–4。doi :10.1016/0888-7543(95)80067-V。PMID 7790000 。 Schäfer S、Koch PJ、 Franke WW (1994 年 4 月)。「普遍的なヒトデスモグレイン Dsg2 の同定とデスモソームカドヘリンのデスモグレインサブファミリーの発現カタログ」。 実験細胞研究 。211 (2): 391–9。doi :10.1006/excr.1994.1103。PMID 8143788 。 Schäfer S、Stumpp S、Franke WW (1996 年 5 月)。「結合および非結合 上皮細胞およびヒト組織におけるデスモソームカドヘリン Dsg2 の免疫学的同定および特徴付け」。 分化; 生物多様性研究 。60 (2): 99–108。doi :10.1046/ j.1432-0436.1996.6020099.x。PMID 8641550 。 Ozawa M、Terada H、Pedraza C (1995 年 11 月)。「プラコグロビン (γ-カテニン) の 4 番目のアルマジロリピートは、E-カドヘリンとデスモソームカドヘリン Dsg2 の細胞質ドメイン、および腫瘍抑制因子 APC タンパク質への高親和性結合に必要である」。Journal of Biochemistry。118 ( 5 ): 1077–82。doi :10.1093/jb/118.5.1077。PMID 8749329 。 Chitaev NA、 Troyanovsky SM (1997 年 7 月)。「デスモソームカドヘリン、デスモグレイン、デスモコリン間の直接的な Ca2+ 依存性異好性相互 作用 が細胞間接着に寄与する」。The Journal of Cell Biology。138 ( 1): 193–201。doi :10.1083 / jcb.138.1.193。PMC 2139935。PMID 9214392 。 Denning MF、Guy SG、Ellerbroek SM、Norvell SM、Kowalczyk AP、Green KJ (1998 年 2 月)。「培養されたヒトケラチノサイトにおけるデスモグレインアイソフォームの発現は、カルシウム、血清、およびプロテインキナーゼ C によって制御される」。 実験 細胞 研究 。239 (1): 50–9。doi :10.1006/excr.1997.3890。PMID 9511724 。 Krunic AL、Garrod DR、Madani S、Buchanan MD、Clark RE (1998 年 4 月)。「扁平上皮表現型を伴うケラチノサイト腫瘍におけるデスモグレイン 1 および 2 の免疫組織化学染色: 皮膚の光線角化症、ケラトアカントーマおよび扁平上皮癌」。British Journal of Cancer。77 ( 8 ): 1275–9。doi : 10.1038/bjc.1998.213。PMC 2150164。PMID 9579833 。 Moll I、Houdek P、Schäfer S、Nuber U、Moll R (1999)。「再生表皮におけるデスモソームタンパク質の多様性：ヒト皮膚器官培養モデルを用いた免疫組織化学研究」。Archives of Dermatological Research。291 ( 7–8 ) : 437–46。doi :10.1007/s004030050435。PMID 10482015。S2CID 6183331 。 Nieset JE、Sacco-Bubulya PA、Sadler TM、Johnson KR、Wheelock MJ (2000 年 5 月)。「(β)-カテニンのアミノ末端とカルボキシル末端はデスモグレイン 2 に対する親和性を低下させる」。Journal of Cell Science。113 ( 10): 1737–45。doi : 10.1242/ jcs.113.10.1737。PMID 10769205 。 Bannon LJ、Cabrera BL、Stack MS 、 Green KJ (2001 年 11 月)。「デスモソームカドヘリン/カテニン複合体のサイズにおけるアイソフォーム固有の違い」。The Journal of Investigative Dermatology。117 ( 5): 1302–6。doi : 10.1046 /j.1523-1747.2001.01512.x。PMID 11710948 。 Chen X、Bonne S、Hatzfeld M、van Roy F、Green KJ (2002 年 3 月)。「プラコフィリン 2 のタンパク質結合と機能特性。デスモソームとベータカテニンシグナル伝達における多様な役割の証拠」。The Journal of Biological Chemistry。277 ( 12): 10512–22。doi : 10.1074/ jbc.M108765200。PMID 11790773 。 Syed SE、Trinnaman B、Martin S、Major S、Hutchinson J、Magee AI (2002 年 3 月)。「デスモソームカドヘリン間の分子相互作用」。The Biochemical Journal。362 ( Pt 2): 317–27。doi : 10.1042 / 0264-6021 :3620317。PMC 1222391。PMID 11853539 。 Bonné S、Gilbert B、Hatzfeld M、Chen X、Green KJ、van Roy F (2003 年 4 月)。「デスモソームプラコフィリン 3 相互作用の定義」。The Journal of Cell Biology。161 ( 2): 403–16。doi : 10.1083 /jcb.200303036。PMC 2172904。PMID 12707304 。 Zhang H、Li XJ、Martin DB、Aebersold R (2003 年 6 月)。「ヒドラジド化学、安定同位体標識、質量分析法を用いた N 結合型糖タンパク質の同定と定量」。Nature Biotechnology 21 ( 6): 660–6. doi :10.1038/nbt827. PMID 12754519. S2CID 581283. Wu H、Stanley JR、Cotsarelis G (2003 年 6 月)。「毛包とその嚢胞におけるデスモグレイン アイソタイプ発現は、角質化のタイプおよび分化の程度と相関している」。The Journal of Investigative Dermatology。120 ( 6): 1052–7。doi : 10.1046 /j.1523-1747.2003.12234.x。PMID 12787134 。 Suzuki Y, Yamashita R, Shirota M, Sakakibara Y, Chiba J, Mizushima-Sugano J, Nakai K, Sugano S (2004 年 9 月). 「ヒト遺伝子とマウス遺伝子の配列比較によりプロモーター領域に相同ブロック構造が明らかになる」. Genome Research . 14 (9): 1711–8. doi :10.1101/gr.2435604. PMC 515316. PMID 15342556 . Amanchy R、Kalume DE、Iwahori A 、Zhong J、Pandey A (2006)。「細胞培養におけるアミノ酸の安定同位体標識 (SILAC) を使用した HeLa 細胞のリン酸化プロテオーム解析」。Journal of Proteome Research。4 ( 5): 1661–71。doi : 10.1021/pr050134h。PMID 16212419 。
外部リンク GeneReviews/NCBI/NIH/UW の不整脈性右室異形成症/心筋症、常染色体優性遺伝に関するエントリ OMIM の不整脈性右室異形成症/心筋症、常染色体優性 PDBe-KBの UniProt : Q14126 (Desmoglein-2) の PDB で入手可能なすべての構造情報の概要 。
