受動抗体療法

受動抗体療法は血清療法とも呼ばれ、抗体（免疫グロブリンと同じ）を投与して病原体や癌細胞を標的にして殺す受動免疫療法のサブタイプです。 ^[1]これは、病気と戦うために自然免疫系に頼るのではなく、人から提供された、動物から抽出された、または研究室で作られた外来抗体の助けを借りて免疫反応を誘発するように設計されています。感染症の治療において18世紀からの長い歴史があり、現在では一般的な癌治療となっています。その作用機序には、拮抗反応と作動反応、補体依存性細胞傷害（CDC）、抗体依存性細胞傷害（ADCC）などがあります。

受動抗体療法は、破傷風に免疫されたウサギの血清を注射した後、ウサギが免疫化されることを観察した後、1890年にエミール・フォン・ベーリングと北里柴三郎によってジフテリアの治療のために初めて提唱されました。その後、1891年にパウル・エールリッヒがベーリングと北里の研究に加わり、致死毒素に対する免疫性を改善しました。これにより、抗体免疫療法の基礎が確立されました。感染症の治療に抗体血清を使用するという理念の下、3人の科学者は乳牛の血清生産を標準化し、破傷風とジフテリアの血清ワクチンを商品化しました。

血清療法の普及は19世紀初頭に急増した。H1N1インフルエンザの大流行（スペインかぜ）が米国と欧州を襲ったとき、回復した患者の抗体を含む血清が患者に広く注入された。治療効果が実証されたため、根本的なメカニズムは不明であるにもかかわらず、肺炎球菌、髄膜炎菌、狂犬病など他のウイルスや細菌の感染症にも応用が広がった。しかし、重度のアナフィラキシー反応や過敏症がよく見られ、血清療法は1940年代に市場から撤退した。抗体免疫療法の復活は、 1975年に副作用が限られた純粋なモノクローナル抗体の大量生産を実現したセザール・ミルシュタインとジョルジュ・JF・コーラーのおかげであった。それ以来、受動抗体療法は癌治療薬やウイルス治療薬として普及している。

モノクローナル抗体は、単一のBリンパ球から体外で製造される。免疫化された動物またはヒトの血清をまず抽出して精製し、脾臓からBリンパ球を収集し、これを形質細胞骨髄腫と融合させる。融合した骨髄腫細胞株を培養した後、抗原でコロニーを選択する。適切な抗体を持つ陽性コロニーは抗原のエピトープに結合して病原体を殺すことができる一方、標的抗体を持たないコロニーは排除される。^[2]注射すると、単一のB細胞から生成されたこれらの均質な抗体は、抗原上の特定のエピトープを標的とすることができる。^[3]モノクローナル抗体を使用する主な利点は、標的に対する特異的な作用であり、それ自体が抗体結合部位を1つしか含まないため、交差反応性（抗体が意図せず標的以外の抗原に結合する活性）が最小限に抑えられる。^[4]しかし、モノクローナル抗体は、抗原上の異なるエピトープを認識する能力が限られているため、全体的な親和性が低く、病原体や腫瘍細胞の除去が不完全になる可能性があります。また、製造時間とコストも高く、一般化と普及が制限されています。^[5]

ポリクローナル抗体の製造プロセスはモノクローナル抗体の製造プロセスと似ており、適切な動物に抗原結合体を接種することから始まりますが、単一のBリンパ球ではなく複数のBリンパ球を収集して培養する点が異なります。^[6]ポリクローナル抗体の生産では、ハイブリドーマ細胞株のex vivo製造手順を回避し、精製が最小限で済みます。そのため、製造コストと時間が削減されます。異種起源のため、抗体は抗原に対してさまざまなサブタイプの免疫グロブリンを発現します^[3]。これらは全体的に親和性が高く、抗原上のさまざまなエピトープを標的とすることで、少量の抗原をより適切に検出できます。^[7]ただし、抗体が疾患を引き起こさない物質に結合する可能性があるため、非特異的反応の可能性も高くなります。さらに、血清バッチにはさまざまな抗体が異なる濃度で含まれている可能性があるため、すべてのバッチの成分を確認するのは困難です。

患者の中には抗体を効果的に産生できず、免疫反応が弱い人もいるため、受動抗体療法ではドナーからの抗体の導入を通じて免疫系を強化することができます。抗体は、免疫系によって自然に産生される糖タンパク質です。各抗体には Y 字型のポリペプチドが 4 つ含まれており、細胞表面抗原、がん細胞および感染性生物 (ウイルスおよび細菌) 上の膜貫通タンパク質などの標的の固有の認識部位があります。抗体は抗原に結合すると、さまざまなカスケードをトリガーして毒素を中和し、細胞を殺します。作用には、拮抗反応と作動反応、補体依存性細胞傷害 (CDC)、抗体依存性細胞傷害 (ADCC) の 3 つの方法があります。

抗体による拮抗作用は、関連するFc受容体または病原体に結合して毒素が受容体に結合するのを阻害することにより抗原を排除する。癌では、腫瘍細胞は免疫細胞上のチェックポイントタンパク質に結合して免疫シグナル伝達を阻害し、主要組織適合性クラスI（MHC I）の発現をダウンレギュレーションすることにより、免疫監視を逃れる。^[8]拮抗抗体は免疫チェックポイント阻害剤とも呼ばれ、癌細胞と免疫チェックポイントの結合を阻害して癌細胞の作用を拮抗させ、免疫監視を回復する。したがって、免疫細胞は腫瘍細胞の表面抗原を認識して免疫応答を引き起こすことができる。このようなメカニズムを利用する薬剤の例には、ペンブロリズマブやテリモマブがある。

阻害経路を誘導する以外に、アゴニスト抗体は免疫刺激受容体を標的にして免疫応答を誘発することができる。分化タンパク質クラスター（CDタンパク質）とアゴニスト抗体が結合すると、樹状細胞、Bリンパ球、単球などの抗原提示細胞が刺激され、炎症性サイトカインを分泌して病原体や悪性細胞を除去する。例えば、CD40モノクローナル抗体と腫瘍細胞上のCD40の結合により、抗原提示細胞（主に樹状細胞）は腫瘍関連抗原（TAA）の局所細胞傷害性Tリンパ球への提示を増加させ、腫瘍細胞を殺傷する。^[8]

抗体は、補体カスケードの3つの経路のうちの1つである古典的経路を誘発することもできます。簡単に言うと、C1タンパク質が病原体表面に付着し、抗体抗原複合体がC3コンバターゼの生成に至り、続いてC3タンパク質がC3aとC3bタンパク質に切断されます。C3aタンパク質は、食細胞を動員するための炎症メディエーターとして機能します。一方、C3タンパク質は病原体をオプソニン化し、C3コンバターゼに結合してC5コンバターゼの形成を触媒し、最終補体成分の組み立てのためにC5aとC5bを生成します。^[9]補体タンパク質（C3a、C3b、C5a、C5bなど）の形成は、最終的に膜攻撃複合体に集まり、病原体の膜を溶解します。^[10]

C1 複合体は補体タンパク質の生成に加えて、B 細胞、単球、マクロファージ、好中球の活性化も誘導し、感染部位での血管拡張や血管透過性の増加などの免疫反応を引き起こします。

リツキシマブなどのいくつかのモノクローナル抗体薬は、ADCC経路を操作して癌細胞を根絶します。まず、抗体のFab領域（Y字型抗体の先端）が病原体のエピトープまたは癌細胞の免疫受容体に結合します。一方、Fc領域（抗体の幹）はナチュラルキラー細胞に結合して免疫受容体をリン酸化します。癌治療における注目すべき免疫受容体には、上皮成長因子受容体（EFGR）、インスリン様成長因子受容体（IGFR）、およびcMETがあり、これらは悪性細胞で一般的に過剰発現しています。免疫受容体のリン酸化はナチュラルキラー細胞からの細胞傷害性顆粒の放出を誘発し、これがアポトーシスカスケード（Bax、Badなど）の誘導を介して細胞間シグナル伝達を順次乱し、^{[11]細胞死につながり、癌細胞の}化学療法または放射線療法に対する感受性を高めます。

モノクローナル抗体（mAb）の開発により、受動的な抗体投与は広く認められた癌治療となった。これらの抗体はマウス由来であったため、免疫遺伝学上の問題や人体への免疫反応誘導能力の低さを伴い、臨床応用が制限されていた。^[12]その後の抗体工学の発達により、キメラ抗体（ヒトFc領域とマウスFab領域を持つ抗体）、ヒト化抗体（マウスの相補性決定領域とヒトのバックボーンを置き換えた抗体）、完全ヒト抗体（トランスジェニックマウスによって産生された抗体）の産生が可能となり、これらの問題の多くに満足のいく形で対処され、臨床癌治療に適したものとなった。^[13]

セツキシマブ（商品名：アービタックス）は、転移性大腸がんおよび頭頸部がんの治療薬として設計された組み換えキメラモノクローナル抗体です。^[14]多くのがんにおいて、上皮成長因子受容体（EGFR）は、がん細胞内で不適切に活性化され、過剰発現することが多く、制御不能な細胞増殖を引き起こします。^{[15]セツキシマブは、EGFRのリガンド結合を阻害し、腫瘍の生存に重要な細胞内下流イベントを阻害し、}細胞増殖を抑制しアポトーシスを増加させる ことで腫瘍の退縮を誘導します。^[15]静脈注射で投与され、放射線療法やイリノテカンなどの他の化学療法レジメンと組み合わせて処方されることがよくあります。EGFRは皮膚の完全性を維持する上で重要な役割を果たすため、セツキシマブ療法の重大な副作用の1つは、EGFR阻害によるニキビのような発疹、皮膚の乾燥やひび割れなどの皮膚の問題です。 ^[14]その他の重大な副作用は、重度のアレルギー反応や心臓発作です。^[16]

1997年、FDAはリツキシマブ（商品名：リツキサン、マブセラ）を臨床癌治療用の最初のモノクローナル抗体として承認した。^[17]この薬は、正常B細胞と悪性B細胞の両方の表面にあるCD20を直接標的とし、非ホジキンリンパ腫（B細胞リンパ腫の一種）や慢性リンパ性白血病（B細胞悪性腫瘍）などの血液癌、および関節リウマチや血管炎などの他の疾患の治療に適応がある。 ^[18]作用機序には、抗体依存性細胞傷害（ADCC）と補体依存性細胞傷害（CDC）によるB細胞溶解が含まれる。^[19]一般的な副作用には、かゆみ、頭痛、吐き気、下痢、低血圧などがある。^[20]

ブレンツキシマブ ベドチン（商品名：アドセトリス）は、CD30を標的とした抗体薬物複合体（ADC）、すなわち化学的に薬物に結合したモノクローナル抗体であり、キメラ抗CD30 IgG1抗体（cAC10）、モノメチルアウリスタチンE（MMAE、強力な細胞傷害性薬物）、およびMMAEをcAC10に共有結合させるリンカーで構成されています。^[21]ブレンツキシマブ ベドチンが腫瘍細胞に結合すると、細胞傷害性薬物MMAEが放出され、細胞内の微小管ネットワークを破壊し、細胞のアポトーシスを誘導します。^[22]ブレンツキシマブ ベドチンは、 2011年にホジキンリンパ腫および未分化大細胞リンパ腫の治療薬としてFDAに承認された最初の抗体薬物複合体と​​なりました。 ^[23]

1998年、FDAはパリビズマブ（商品名シナジス）の医療用途を承認した。これは、乳児の下気道感染症の主な原因であるRSウイルス（RSV）による重篤な疾患を予防するためのヒト化モノクローナル抗体である。 ^{[24]この薬は、}未熟児や先天性心疾患（CHD）や気管支肺異形成症（BPD）などの疾患によりRSウイルス感染のリスクが高い乳児に推奨されている。 ^[24]ただし、すでにRSウイルスに感染している小児の治療には使用できない。筋肉内注射すると、RSウイルス融合タンパク質に結合して、 RSウイルスが宿主細胞受容体に結合して取り込まれるのを防ぐ。一般的な副作用は、下痢、嘔吐、鼻水、その他の風邪の症状である。^[25]

イバリズマブ（商品名：トロガルゾ）は、他のHIV治療を試みたが耐性を生じたHIV感染成人に特化した新しい抗ウイルス薬です。HIVがヒト免疫細胞に侵入するには、 GP120（HIV表面のエンベロープ糖タンパク質）がCD4（免疫細胞表面の受容体）に結合し、GP120の構造変化を誘発する必要があります。^[26]イバリズマブはCD4受容体に結合して、CD4-HIVエンベロープGP120複合体の付着後の構造変化を防ぎ、それによってウイルスが宿主細胞に侵入するのを妨げ、HIV感染細胞が他の正常細胞に感染するのを防ぎます。^[27]イバリズマブをHIV治療薬として使用する利点は、毒性が低く、薬剤耐性が良好で、抗ウイルス効果が高く、他の抗ウイルス薬との相乗効果があることです。^[27]

抗体の受動的な投与は100年前に感染症の治療に使用されていましたが、現在、感染症の臨床治療に承認されている治療用抗体はわずかです。しかし、エボラ、 MERS 、ジカなどのワクチンがないウイルス感染症や、インフルエンザや狂犬病などの有効な抗ウイルス薬がない感染症の治療におけるモノクローナル抗体の応用に関する研究と臨床開発はますます増えています。^[28]最新の研究は、COVID-19の治療のためのモノクローナル抗体療法の開発に焦点を当てています。