ペア受容体

ペア受容体は、細胞外リガンドに結合するが、反対の活性化および抑制シグナル伝達効果を持つ受容体 タンパク質のペアまたはクラスターです。 ^{[2] [3] [4]伝統的に、ペア受容体は、同様の}細胞外ドメインと異なる細胞質領域を持つ相同ペアとして定義され、その遺伝子は同じ遺伝子クラスターの一部としてゲノム内に一緒に配置され、遺伝子重複によって進化しました。^{[3] [5]}相同ペア受容体は、多くの場合、しかし常にではないが、共通の共有リガンドを持っています。^{[5] [6]}より広く、ペアの機能的挙動（反対の細胞内シグナルを持つ共有リガンドに応答する）を示すが、ゲノム内で密接に相同または共存していない受容体のペアが特定されています。^[4]ペア受容体は、免疫系の細胞、特にナチュラルキラー（NK）細胞と骨髄細胞で高度に発現しており、免疫調節に関与しています。^{[5] [7]}

ペア受容体は細胞外リガンドと相互作用する細胞外ドメインを持つ膜タンパク質です。細胞外領域には複数の繰り返しタンパク質ドメインが含まれ、免疫グロブリンまたはC型レクチンファミリーのいずれかのメンバーである可能性があります。^[5]相同ペア受容体の細胞外ドメインは通常、配列が非常に似ていますが、共有リガンドに対する結合親和性が異なり、ペアの阻害メンバーがより強く結合します。 ^[4]

相同ペア受容体は、膜貫通領域と細胞質領域に特徴的な違いがあり、ペアの活性化メンバーと阻害メンバーを区別します。阻害受容体は、通常、少なくとも 1 つの免疫受容体チロシン阻害モチーフ(ITIM) を含む細胞質配列を持っています。活性化受容体は、対応する阻害受容体と比較して短縮された細胞質配列を持ち、膜貫通ドメインに正に帯電したアミノ酸残基を特徴としており、免疫受容体チロシン活性化モチーフ(ITAM)を持つアダプタータンパク質とのタンパク質間相互作用を可能にします。^[3]

相同なペア受容体は同じ遺伝子クラスターに位置し、遺伝子重複によって進化したと考えられています。^{[3] [5]一部の活性化受容体の}3' 非翻訳領域に ITIM のような配列が存在するなどの配列特性は、ペアの活性化メンバーが抑制メンバーから進化した可能性が高いことを示唆しています。^{[4] [9]}多くの病原体は、免疫回避またはウイルス侵入の手段としてペアの抑制メンバーと相互作用するため、同様の結合能力を持つ活性化メンバーは、このメカニズムに対する進化的反応である可能性があります。^{[4] [10]} この仮説は「カウンターバランス理論」として知られており^[11]、これらの進化のダイナミクスは、病原体と宿主免疫システムの間の進化的軍拡競争を表しています。 ^{[12]一部のペア受容体ファミリーに対する進化的圧力は、} 「赤の女王」効果の例として説明されています。^[5]

非対合例も含めると、ヒトゲノムには300を超える潜在的な免疫抑制受容体が同定されている。^{[6]対合受容体が急速に進化していることを示す強い兆候がある。これらの遺伝子領域は}遺伝子多型性が高く、近縁系統のゲノムに見られる遺伝子レパートリーは大きく異なる。^[5]宿主が病原体から受ける選択圧が、この急速な進化の根底にあると考えられている。^{[4] [5]}

ペア受容体はヒトやマウスの免疫システムの一部として最もよく特徴付けられるが、^[4]他の生物でも研究されてきた。ニワトリ（Gallus gallus domesticus）ゲノムには、100を超えるメンバーを含む非常に大きなファミリーであるニワトリIg様受容体（CHIR）を含む多くの例が含まれている。^{[13]ペア受容体の進化は、}アフリカツメガエル（ツメガエル）種でも研究されてきた。 ^{[14] [15]}適応免疫システムは顎脊椎動物に特有であるが、ペア受容体ファミリーの例は顎のない脊椎動物で特定されており、ヌタウナギのAg受容体に似た無顎類ペア受容体（APAR）と呼ばれている。^[16]

ペア受容体の発現は多くの種類の白血球、特に骨髄細胞とナチュラルキラー（NK）細胞で一般的です。^{[4] [5] [7]} NK細胞の活性化は、この細胞型で共発現している多数の異なるペア受容体ファミリーによって調整される複雑な制御プロセスです。^[7]場合によっては、ペアの1つのメンバーのみが細胞型で発現します。単一の細胞型でのペアメンバーの発現は時間とともに変化するか、タンパク質の細胞内局在が異なり、シグナル伝達に変化が生じる可能性があります。^{[4] NK細胞での発現は}確率的である可能性があり、受容体レパートリーに固有の変化が生じます。^{[4] [12]}

いくつかのペア受容体は免疫系の外で発現しており、例えばニューロン^[3]、^[12]、 内皮、上皮^[5]などですが、多くの例では広い組織分布が観察されます。^[4]

ペア受容体は、対立する細胞内シグナル経路を介して細胞外シグナルを伝達します。典型的には、阻害性受容体はITIMモチーフを介してホスファターゼをリクルートし、それが発現する細胞の機能を阻害します。対照的に、活性化受容体はITAMモチーフを持つDAP-12などのアダプタータンパク質と相互作用し、次にSykやZAP70などのキナーゼをリクルートします。^[5]

ペア受容体のリガンドは非常に多様です。多くの場合、タンパク質です。最もよく特徴付けられているのはMHCクラスI分子ですが、他の多くの内因性分子が少なくとも1つのペア受容体ファミリーのリガンドとして説明されており、LILRファミリーのいくつかのケースでは、無傷の細菌やウイルスでさえリガンドとして機能することができます。^[18] ホスファチジルエタノールアミンやホスファチジルセリンなどの脂質、糖やシアリル化グリカン、核酸はすべて、いくつかのペア受容体のリガンドとして機能することができます。^[4]

ペアになった受容体の細胞外ドメインのリガンドに対する結合親和性は、一般にかなり弱く、解離定数( K _d ) はマイクロモル(μM) の範囲です。しかし、ペアの阻害メンバーは通常、活性化メンバーよりも高い親和性で結合します。^{[3] [4]これにより、}競合阻害効果が生じ、ペアの阻害メンバーが活性化メンバーよりもリガンド結合を競合します。また、二量体化の阻害など、活性化を妨害する他のメカニズムも説明されています。^[4]したがって、ペアからの正味のベースライン信号は通常は阻害性ですが、発現、表面密度、細胞内局在、またはその他の要因の違いによって変調される可能性があります。^[4]

NK細胞では、阻害性受容体のリガンドはMHCクラスI（MHC-I）分子であることが多いのに対し、活性化受容体のリガンドには、病原体や腫瘍由来のタンパク質などの異常や感染のシグナル、または細胞ストレスに関連する分子が含まれることがある。^[5]阻害性受容体の内因性リガンドは、活性化受容体のリガンドよりも特徴がよくわかっている。^[3]ペア受容体シグナル伝達は、正常な宿主細胞への免疫応答が抑制され、環境中の異常または病原性分子への応答が活性化されるような恒常性の維持を表している可能性がある。内因性リガンドからの阻害性受容体シグナルがない場合のNK活性化は、 NK活性化のミッシングセルフ仮説の分子メカニズムである。^{[3] [5] [12]}

免疫回避のために、対になった受容体の天然の内因性リガンドを模倣する病原体による分子模倣の例が文献に数多く記載されている。このような相互作用は受容体ペアの阻害メンバーで特に一般的であり、活性化パートナーはこの免疫回避戦略に対する後期の進化的反応であるという仮説を裏付けている。^{[4] [10]}

ペア受容体とウイルスタンパク質との相互作用が初めて報告され、MHC-I分子に類似する単純ヘルペスウイルスUL18タンパク質の標的としてILT-2とILR-4（ LILRB1とLILRB2 ）が特定された。 ^{[5]マウス系統間での}Ly49ファミリーペア受容体の違いによるマウスサイトメガロウイルス感染に対する感受性の変動は十分に特徴付けられており、ウイルスタンパク質m157とMHC-I分子の構造的類似性に起因する。 ^[5]病原性細菌である大腸菌K1は、阻害性受容体Siglec-11の天然リガンドの分子模倣体として機能する表面ポリシアル酸分子を露出しているが、ペア活性化受容体Siglec-16との相互作用を通じて反対の反応を誘導し、病原体による分子模倣に対する防御機構としての活性化受容体の利点を例示している。^[10]

ペア受容体は、多くのウイルスによってウイルス侵入受容体としても使用され、時には他の病原体の侵入メカニズムとしても使用されます。 ^[4] シアリル化は哺乳類細胞表面タンパク質に共通しており、多くの病原体は、阻害性シグレック受容体との相互作用などにより、自己合成または宿主細胞から取得したシアリン酸を使用して宿主免疫を回避します。^[5]

ペア受容体には主に2つのグループがあり、免疫グロブリンまたはC型レクチンドメインを含む細胞外領域によって区別されます。これらのファミリー内の命名法は複雑で、新しいメンバーが特定されるにつれて時間の経過とともに変化してきました。^[19]一般的に、LILRファミリーの例が当てはまります。Aで指定された遺伝子は抑制性受容体を表し、Bで指定された遺伝子は活性化受容体を表します。^[18]

免疫グロブリン様受容体は免疫グロブリンスーパーファミリーのメンバーであり、細胞外領域に1つ以上の70〜110残基の免疫グロブリンドメイン（Ig）を持ち、通常は複数のドメインが直列に並んでいます。これらのタンパク質をコードする遺伝子の多くは、ヒト染色体19上の大きな遺伝子クラスターである白血球受容体複合体（LRC）に存在します。^[3]ヒトゲノムで見つかったこのグループのメンバーには以下が含まれます。

• キラー細胞免疫グロブリン様受容体（KIR）ファミリーには、2～3個の細胞外Igドメインと長い（阻害性）または短い（活性化性）細胞質領域を持つタンパク質が含まれています。通常、NK細胞と一部のT細胞で発現し、 MHCクラスIと相互作用します。^[3] LRCに位置するこの遺伝子ファミリーは高度に多型性があり、対立遺伝子とコピー数の両方に個体差があり、選択的スプライシングにも個体差があります。^{[20]このファミリーは}霊長類の系統で著しい多様化を遂げてきました。 ^[21]
• 白血球免疫グロブリン様受容体（LILR）ファミリーには、2つの擬遺伝子を含む13の遺伝子が含まれています。これらは2〜4のIgドメインを持っています。メンバーの1つであるLILRA3は膜貫通領域を欠いており、可溶性タンパク質です。他のものは選択的スプライシングによって可溶性形態で発現する可能性があります。^[22]同様のKIRファミリーと同様に、LILR遺伝子はLRCに存在し、多型性がありますが、KIRほどではありません。LILRタンパク質は免疫細胞で広く発現しており、非常に多様なリガンドを持っています。^[18]
• ペア型2免疫グロブリン様受容体（PILR）ファミリーには、PILRA（阻害）とPILRB（活性化）の2つの遺伝子が含まれています。^{[3]これらは、}シグレックのような構造を持つ単一の細胞外Igドメインを持っています。^[1]
• シグナル調節タンパク質（SIRP）ファミリーには、SIRPA（阻害性）、SIRPB1（活性化性）、SIRPG（非シグナル伝達性）の3つの遺伝子が含まれていますが^[23] 、より遠縁のSIRPDとSIRPB2はまだ十分に特徴付けられていません。^{[24] SIRPAは、}貪食作用の調節因子であるCD47と相互作用します。^{[24]このファミリーは、}サーファクタントタンパク質Dとも相互作用します。^[3]
• 癌胎児性抗原関連細胞接着（CEACAM）ファミリーには、1つ以上のIgドメインを持つ12個の遺伝子が含まれています。^[25]これらは、特に内皮細胞と上皮細胞で広く発現しており、 ^{[5] [25]}細胞間認識に役割を果たしています。^{[26]これらは癌における役割について広範囲に研究されており、癌の}バイオマーカーとして使用されています。^[25]
• シグレックファミリーには15個の遺伝子が含まれており、進化的に関連する2つのグループに分かれています。このファミリーには、活性化モチーフを持つ3つのメンバー、シグレック14、シグレック15、シグレック16があります。^[27]これらのタンパク質はシアリン酸に結合し、病原体の標的となることがよくあります。^[5]
• TIGIT （IgおよびITIMドメインを有するT細胞免疫受容体）は、 DNAM1（CD226）と非相同だが機能的なペアを形成する阻害性受容体である。 ^{[4] [7]}

C 型レクチン様受容体(CLR) には、1 つ以上のC 型レクチン(Ca2+ 依存性炭水化物結合レクチン) ドメインが含まれます。例となるペアは次のとおりです。

• CD94 / NKG2はNK細胞と一部のT細胞に発現し、リガンドHLA-Eと相互作用する。^[3]
• 樹状細胞免疫受容体（DCIR）/樹状細胞免疫活性化受容体（DCAR）は、マウスではペアとして特徴付けられるが、ヒトのDCARは特定されていない。^[28]
• NKR-P1（CD161）はげっ歯類のペア受容体グループのメンバーですが、ヒトゲノムには阻害性受容体NKRP1A（KLRB1）が1つだけ含まれています。^[3]
• マウスのLy49ファミリーは、NK活性化における役割について実験用マウスをモデル生物として広範囲に研究されてきたが、ヒトゲノムには相同遺伝子クラスターが存在しない。KIRファミリーが機能的に同等である。^[5]