呼吸バースト

エフェクター細胞における活性酸素種または活性窒素種（RNS）の生成には、主に3つの経路がある。^{[ 3 ]}

1. スーパーオキシドジスムターゼ（またはミエロペルオキシダーゼ）は、スーパーオキシドから過酸化水素を生成します。その後、ハーバー・ワイス反応またはフェントン反応によってヒドロキシルラジカルが生成されます。これらの反応はどちらもFe2 ⁺によって触媒されます。
   O ₂ ^•– + H ₂ O ₂ —> ^• OH + OH ^– + O ₂
2. ハロゲン化物イオン、特に塩化物イオンが存在する場合、ミエロペルオキシダーゼは過酸化水素を用いて次亜塩素酸を生成する。
   H₂O₂ + ^Cl⁻ → _ClO⁻ ⁺ H₂O_​​_​​
3. 一酸化窒素合成酵素（免疫系における誘導型アイソフォームであるiNOS）は、 L-アルギニンから一酸化窒素を生成する反応を触媒する。
   2L-アルギニン + 3NADPH + 3 H ⁺ + 4O ₂ —> 2シトルリン+ 2NO ^· + 4H ₂ O + 3NADP ⁺

一酸化窒素はスーパーオキシドアニオンと反応してペルオキシナイトライトアニオンを生成する可能性がある。

呼吸バースト中にこれらの反応性物質にさらされると、病理学的変化が生じる。これは、取り込まれた細菌が酸化損傷を受けるためである。

特に、ペルオキシナイトライトは非常に強力な酸化剤であり、脂質過酸化、タンパク質酸化、タンパク質ニトロ化を引き起こし、殺菌効果を発揮します。FeSなどの遷移金属中心を含むタンパク質と直接反応し、フェントン反応に必要なFe2 ⁺を放出します。ペルオキシナイトライトはペプチド鎖中の様々なアミノ酸とも反応し、タンパク質の構造、ひいてはタンパク質の機能を変化させます。最も一般的にはシステインを酸化し、他のRNS生成を介して間接的にチロシンニトロ化を誘導します。タンパク質の機能変化には、酵素触媒活性、細胞骨格組織、細胞シグナル伝達の変化が含まれます。^{[ 4 ]}

次亜塩素酸は、DNA、脂質、タンパク質を含むさまざまな生体分子と反応します。HClO は、それぞれスルフィドリル基と硫黄基を介してシステインとメチオニンを酸化する可能性があります。前者はジスルフィド結合の形成につながり、タンパク質の架橋を誘発します。どちらの酸化もタンパク質の凝集を引き起こし、最終的には細胞死につながります。^{[ 5 ]}スルフィドリル基は、3 分子の HClO によって最大 3 回酸化され、不可逆的で殺菌性が高まるスルフェン酸、スルフィン酸、およびR–SO3H_を形成します。^{[ 6 ] [ 7 ]}一方、メチオニンの酸化は可逆的です。HOCl は、第一級または第二級アミンとも反応し、細菌に毒性のあるクロラミンを生成することもあります。^{[ 8 ] [ 9 ]}タンパク質の架橋と凝集、および FeS 基の破壊も起こる可能性があります。

次亜塩素酸の生成に不可欠なのはミエロペルオキシダーゼである。ミエロペルオキシダーゼは好中球に最も多く存在し、好中球では貪食作用に伴って脱顆粒が起こる。これは顆粒とファゴリソソームの融合であり、ミエロペルオキシダーゼを含む顆粒の内容物が放出される。^{[ 10 ]}呼吸バースト中に多くの殺菌性物質が生成されるため、侵入病原体を殺す際の個々の分子の重要性は完全には解明されていない。

ROSを含む生成された抗菌物質の毒性が高いため、好中球は炎症時の宿主組織損傷を制限するために寿命が短い。

慢性肉芽腫症は、NOX2に欠陥のあるヒト好中球の遺伝性疾患である。貪食作用は起こる可能性があるが、NOX2が正常に機能しないため、スーパーオキシドが産生されず、したがって呼吸バーストも起こらない。細菌感染は排除されない。^{[ 11 ]}

非貪食細胞では、酸化バースト生成物が細胞内シグナル伝達経路で使用されます。生成されたROSは、細胞の酸化還元状態を変化させることによってこれを実現します。これは、抗酸化酵素グルタチオンとその酸化生成物であるグルタチオンジスルフィド（GSH:GSSG）の比率によって監視できます。^{[ 12 ]}抗酸化酵素は、スーパーオキシドアニオンや一酸化窒素などの関連分子を除去することによって、酸化還元シグナル伝達のバランスをとります。酸化還元シグナル伝達は、増殖、分化、血管機能、神経伝達などの正常なプロセスに不可欠です。また、癌などの疾患状態にも関与しています。

NADPHオキシダーゼアイソフォームNOX1は、成長因子（例えばEGF）によるそれぞれの受容体の刺激に応答して、一時的にスーパーオキシドを大量に生成する。 ^{[ 13 ]}スーパーオキシドは拡散律速に近い速度で過酸化水素に不均化される。スーパーオキシドの不均化に対するこの空間的制限により、酸化還元シグナル伝達の特異性が確保される。特異性は、NOX1が細胞膜の特定の微小領域に局在することによっても保証される。アクアポリンや拡散などのチャネルを介して、過酸化水素は細胞質に入る。そこで、酸化還元感受性タンパク質のシステイン基を酸化し、シグナルを伝達することができる。^{[ 14 ]}

食細胞における酸化バーストは、一般的に細菌殺傷と関連付けられています。しかし、マクロファージ、特に肺胞マクロファージは、通常、好中球よりもはるかに低いレベルのROSを産生し、殺菌特性のために活性化を必要とする場合があります。その代わりに、マクロファージの一過性の酸化バーストは、酸化還元シグナル伝達のためのサイトカイン合成を誘導することによって炎症反応を調節し、好中球と活性化マクロファージの流入をもたらします。^{[ 15 ]}

がん細胞は、ROS を過剰に産生することで細胞シグナル伝達を操作し、それによって細胞の成長と増殖を促進する経路を恒常的に活性化することができます。^{[ 16 ]}関与する経路には、 NF-κB、PI3K、HIF、MAPK などがあります。ヒトでは、ミトコンドリア ROS は、がん遺伝子KRAS細胞における有糸分裂経路の刺激のために、酸化バーストで放出される ROS とともに必要です。しかし、がん遺伝子 Kras マウス線維芽細胞では、NADPH オキシダーゼ阻害剤がこれらの成長因子経路を阻害するのに十分であることが示されています。^{[ 17 ]}腫瘍形成細胞は、がん細胞死から身を守るために、同時に高レベルの抗酸化物質も維持しています。^{[ 18 ]}