δ-オピオイド受容体

δ-オピオイド受容体（デルタオピオイド受容体、または単にデルタ受容体とも呼ばれ、DORまたはDOPと略される）は、抑制性の7回膜貫通型Gタンパク質共役受容体であり、 Gタンパク質G _i /G ₀に共役し、エンケファリンを内因性リガンドとして持つ。^{[ 5 ]} δ-オピオイド受容体が主に発現する脳の領域は、種モデルによって異なる。ヒトでは、δ-オピオイド受容体は脳の基底核と新皮質領域で最も強く発現している。 ^{[ 6 ]}

内因性オピオイド受容体システムは鎮痛作用があることでよく知られていますが、痛みの調節におけるδオピオイド受容体活性化の正確な役割については、依然として議論の余地があります。受容体活性は種によって異なることが知られているため、これは使用するモデルにも依存します。デルタ受容体の活性化は鎮痛作用をもたらし、おそらくμオピオイド受容体アゴニストの重要な増強因子として作用します。しかし、デルタアゴニズムはあらゆるμアゴニズムを強く増強するようです。したがって、選択的μアゴニストでさえ、適切な条件下では鎮痛作用を引き起こす可能性がありますが、他の条件下では全く引き起こさない可能性があります。^{[ 7 ] [ 8 ]}ただし、μオピオイド受容体によって調節される痛みとδオピオイド受容体によって調節される痛みは異なるタイプであり、DORは慢性痛の侵害受容を調節し、MORは急性痛を調節するという主張もあります。^{[ 9 ]}

Evidence for whether delta agonists produce respiratory depression is mixed; high doses of the delta agonist peptide DPDPE produced respiratory depression in sheep.^[10] In contrast both the peptide delta agonist Deltorphin II and the non-peptide delta agonist (+)-BW373U86 actually stimulated respiratory function and blocked the respiratory depressant effect of the potent μ-opioid agonist alfentanil, without affecting pain relief.^[11] It thus seems likely that while δ-opioid agonists can produce respiratory depression at very high doses, at lower doses they have the opposite effect, a fact that may make mixed mu/delta agonists such as DPI-3290 potentially very useful drugs that might be much safer than the μ agonists currently used for pain relief. Many delta agonists may also cause seizures at high doses, although not all delta agonists produce this effect.^[12]

Of additional interest is the potential for delta agonists to be developed for use as a novel class of antidepressant drugs, following robust evidence of both antidepressant effects^[13] and also upregulation of BDNF production in the brain in animal models of depression.^[14] These antidepressant effects have been linked to endogenous opioid peptides acting at δ- and μ-opioid receptors,^[15] and so can also be produced by enkephalinase inhibitors such as RB-101.^[16] However, in human models the data for antidepressant effects remains inconclusive. In the 2008 Phase 2 clinical trial by Astra Zeneca, NCT00759395, 15 patients were treated with the selective delta agonist AZD 2327. The results showed no significant effect on mood suggesting that δ-opioid receptor modulation might not participate in the regulation of mood in humans. However, doses were administered at low doses and the pharmacological data also remains inconclusive.^[17][18] Further trials are required.

δ-オピオイド受容体機能のもう1つの興味深い側面は、μ/δ-オピオイド受容体の相互作用の可能性です。この可能性の極限には、μ/δオピオイド受容体オリゴマーの可能性があります。この証拠は、モルヒネやDAMGOなどの典型的なμおよびδアゴニストの結合プロファイルが、両方の受容体を共発現する細胞と、それぞれを個別に発現する細胞で異なることから生じます。さらに、Fanらの研究は、いずれかの受容体の遠位カルボキシル末端が切断されると結合プロファイルが回復することを示しており、末端がオリゴマー化に役割を果たしていることを示唆しています。^{[ 19 ]}これは興味深いですが、Javitchらの反論は、オリゴマー化の考えが誇張されている可能性があることを示唆しています。ジャビッチらはRETを利用して、RETシグナルは受容体間の実際の結合形成というよりも、受容体間のランダムな近接性により特徴的であることを示し、結合プロファイルの不一致はオリゴマー化による新たな効果ではなく、下流の相互作用の結果である可能性を示唆した。 ^{[ 20 ]}それにもかかわらず、受容体の共発現は依然としてユニークであり、気分障害や痛みの治療に役立つ可能性がある。

最近の研究では、デルタ受容体を活性化する外因性リガンドが虚血プレコンディショニングとして知られる現象を模倣することが示されている。^{[ 21 ]}実験的には、短時間の一時的な虚血が誘発されると、その後長時間の血液供給の中断が行われた場合でも、下流の組織は強力に保護される。DOR活性を持つオピエートとオピオイドはこの効果を模倣する。ラットモデルでは、DORリガンドの導入により、有意な心臓保護効果が得られる。^{[ 22 ]}

比較的最近まで、δ受容体の研究に利用できる薬理学的ツールはほとんどありませんでした。そのため、選択的リガンドが以前から利用可能であった他のオピオイド受容体と比較して、δ受容体の機能に関する理解ははるかに限られています。

しかし、現在では、DPDPEやデルトルフィンIIなどのペプチド、SNC-80 ^{[ 23 ]}、より強力な(+)- BW373U86 [ ^{24 ] 、}以前の薬剤で見られた痙攣の問題を引き起こさない新しい薬剤DPI-287 [ 25 ]、およびより選択性の高いδアゴニストよりもはるかに強力な鎮痛剤である混合μ/δアゴニストDPI-3290 ^{[ 26 ]などの非ペプチド薬を含む、いくつかの選択的δオピオイド受容体アゴニストが利用可能で}ある。δ受容体の選択的アンタゴニストも利用可能であり、最もよく知られ^ているのはオピオイド誘導体ナルトリンドールである。^{[ 27 ]}

アゴニスト

ペプチド

• ロイシンエンケファリン
• メチオニンエンケファリン
• デルトルフィン
• ダドル
• DPDPE

非ペプチド

• ADL-5859 ^{[ 28 ]}
• BU-48
• BW373U86
• DPI-221
• DPI-287
• DPI-3290
• RWJ-394674 -
• SNC-80
• TAN-67
• アモキサピン（部分作動薬）^{[ 29 ]}
• カンナビジオール（アロステリックモジュレーター、非選択的）^{[ 30 ]}
• デスメチルクロザピン
• ミトラギニン^{[ 31 ]}
• ミトラギニンプソイドインドキシル^{[ 31 ]}
• ノルブプレノルフィン（末梢性）
• N-フェネチル-14-エトキシメトポン
• 7-スピロインダニルオキシモルホン
• テトラヒドロカンナビノール（アロステリックモジュレーター、非選択的）^{[ 30 ]}
• TRV250（バイアスアゴニスト）^{[ 32 ]}
• ゾルファノール

δ-オピオイド受容体は、_β2アドレナリン受容体^{[ 33 ]}、アレスチンβ1 _[ ^{34 ] 、} GPRASP1 [ ^{35 ]と}相互作用することが示されている。

• κ-オピオイド受容体
• μ-オピオイド受容体

• 「オピオイド受容体：δ」。IUPHAR受容体およびイオンチャネルデータベース。国際基礎臨床薬理学連合。2014年2月23日のオリジナルからアーカイブ。2007年7月23日に取得。
• 米国国立医学図書館の医学主題見出し（MeSH）における「delta+Opioid+Receptor」