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| 非小細胞肺がん | |
|---|---|
| その他の名前 | 非小細胞肺癌 |
 | |
| 非小細胞肺癌の一種である扁平上皮癌の顕微鏡写真、 FNA標本、パップ染色。 | |
| 専門 | 腫瘍学 |
非小細胞肺がん（NSCLC）、または非小細胞肺癌は、小細胞肺がん（SCLC）以外の上皮性肺癌の一種です。NSCLCは肺癌全体の約85%を占めています。[1] [2] [3]全体として、NSCLCは小細胞癌に比べて化学療法に対する感受性が比較的低いとされています。可能であれば、主に根治目的の外科的切除によって治療されますが、術前（術前化学療法）と術後（術後化学療法）の両方で化学療法がますます使用されるようになっています。
種類
最も一般的な非小細胞肺癌（NSCLC）の種類は、扁平上皮癌、大細胞癌、腺癌ですが、他のいくつかの種類もそれほど頻繁には発生しません。あまり一般的でない種類としては、多形癌、カルチノイド腫瘍、唾液腺癌、分類不能癌などがあります。 [5]すべての種類は、異常な組織学的変異体として、また混合細胞型の組み合わせとして発生する可能性があります。[6]非扁平上皮癌は、NSCLCのほぼ半分を占めています。[疑わしい–議論が必要] [要出典]組織分類では、中心型が約9分の1を占めます。[要出典]
「他に指定なし」（NOS）という語句は、通常、より具体的な診断が下せない場合に、一般的に使用される。これは、病理学者が細胞診または生検標本中の少数の悪性細胞または組織を検査する場合に最もよく見られる。[6]
喫煙経験のない人の肺がんは、ほぼ例外なく非小細胞肺癌であり、大多数は腺癌である。[7]
比較的まれですが、悪性肺腫瘍にSCLCとNSCLCの両方の要素が含まれていることが発見されることがあります。このような場合、腫瘍は混合小細胞肺癌（c-SCLC）[8]に分類され、（通常は）「純粋な」SCLCとして治療されます。[9]
肺腺癌
肺腺癌は現在、「非喫煙者」（生涯非喫煙者）に最も多く見られる肺癌である。 [10]腺癌は肺癌の約 40% を占める。歴史的には、腺癌は小細胞肺癌や扁平上皮癌よりも肺の末梢部に多く見られ、小細胞肺癌や扁平上皮癌はどちらも肺の中心部に多く見られる傾向があった。[11] [12]しかし最近の研究では、腺癌と扁平上皮癌の両方において「中心部と末梢部に発生する病変の比率」が 1 に収束しつつある可能性があることが示唆されている。[要出典]
扁平上皮癌
肺の扁平上皮癌（SCC）は、女性よりも男性に多く見られます。これは、他のほとんどの種類の肺癌よりも、喫煙歴と密接な相関関係があります。看護師健康調査によると、喫煙歴が1～20年の人でも、20～30年の人でも、喫煙歴がない人（生涯非喫煙者）と比較して、 SCCの相対リスクは約5.5です。 [13]喫煙歴が30～40年の人では相対リスクは約16に、40年以上では約22に増加します。[13]
大細胞肺癌
大細胞肺癌（ LCLC）は、肺の変性した上皮細胞から発生する、分化していない悪性腫瘍の異質なグループです。LCLCは、過去にはNSCLC全体の約10％を占めていましたが、新しい診断技術により、「典型的な」LCLCの診断頻度は減り、より分化の進んでいないSCCや腺癌が優勢になっています。[14] LCLCは、腫瘍細胞が、腫瘍を小細胞癌、扁平上皮癌、腺癌、または他のより具体的な組織学的タイプの肺癌として分類する光学顕微鏡的特徴を欠いているという点で、事実上「除外診断」です。LCLCは、主に未分化細胞のサイズが大きいこと、細胞質と核のサイズ比が高いこと、および「塩とコショウ」のクロマチンが欠けていることによってSCLCと区別されます。[要出典]
症状
非小細胞肺癌の症状の多くは他の病気の兆候となることがありますが、慢性的な症状や重複した症状は、この病気の存在を示すシグナルである可能性があります。一部の症状は進行度の低い症例の指標となる一方、一部は癌が転移していることを示す可能性があります。進行度の低い癌の症状には、慢性の咳、喀血、嗄声、息切れ、喘鳴、胸痛、体重減少、食欲不振などがあります。[15]病気の早期進行に関連するその他の症状としては、脱力感、極度の疲労感、嚥下困難、顔や首の腫れ、気管支炎や肺炎などの継続的または再発性の感染症などがあります。[5] [15] [16]より進行した症例の兆候としては、骨の痛み、神経系の変化（頭痛、脱力感、めまい、平衡障害、発作）、黄疸、体表面近くのしこり、パンコースト症候群による四肢のしびれ、高カルシウム血症による吐き気、嘔吐、便秘などがあります。[15] [16]癌のさらなる進行を示すその他の症状には、息切れ、上大静脈症候群、嚥下困難、多量の粘液、脱力感、疲労、嗄声などがあります。[16]
原因
喫煙は肺がんの最大の危険因子です。[17]タバコの煙には6,000以上の成分が含まれており、その多くがDNA損傷につながります[18] （ 「喫煙」のタバコ関連DNA損傷の表を参照）。
その他の原因としては、ラドン、受動喫煙、アスベスト、クロム、ニッケル、ベリリウム、すす、タールなどの物質への曝露、肺がんの家族歴、大気汚染などが挙げられます。[5] [17]
遺伝も肺がんの家族歴が肺がん発症リスクの増加に寄与する可能性があるため、役割を果たす可能性があります。[1]さらに、研究では、肺がん発症リスクの増加に関連する特定の染色体領域が明らかになっています。[1]
一般的に、DNA損傷が癌の主な根本原因であると思われます。[19] DNA損傷のほとんどは修復可能ですが、[18]タバコの煙による修復されていないDNA損傷がNSCLCの原因である可能性が高いです。
修復されていない損傷を経たDNA複製は、不正確な損傷伝達合成のために突然変異を引き起こす可能性がある。さらに、DNA二本鎖切断の修復、またはその他のDNA損傷の修復中に、修復部位が完全に除去されないと、エピジェネティックな遺伝子サイレンシングにつながる可能性がある。[20] [21]
非小細胞肺癌におけるDNA修復不全
DNA修復の欠陥は多くの癌の原因となっている。[22] DNA修復が不十分だと、修復されないDNA損傷の頻度が増加し、不正確なトランスレジョン合成を引き起こし、突然変異につながる傾向がある。さらに、損傷が増加すると不完全な修復が増加し、エピジェネティックな変化につながる可能性がある。[要出典]
DNA 修復遺伝子の変異は癌で時々発生しますが、 DNA 修復遺伝子の発現を低下させたり抑制したりするエピジェネティックな変化による DNA 修復の欠陥は、癌でより頻繁に発生します。[引用が必要]
DNA 修復遺伝子のエピジェネティック遺伝子サイレンシングは、NSCLC で頻繁に発生します。通常、比較的正確な DNA 修復経路で機能する少なくとも 9 つの DNA 修復遺伝子は、NSCLC ではプロモーターの過剰メチル化によって抑制されることがよくあります。不正確な DNA 修復経路で機能する 1 つの DNA 修復遺伝子FEN1は、NSCLC ではプロモーター領域の過剰メチル化ではなく低メチル化 (プロモーターのメチル化の欠陥) により、増加したレベルで発現します。[引用が必要]
正確な DNA 修復の欠陥が頻繁に発生し、不正確な修復が増加すると、肺がん細胞においてゲノムあたり 100,000 を超える突然変異が高レベルで発生すると考えられます (全ゲノム配列解析を参照)。
ステージング
ステージ分類は、がんの進行度を判定し、治療の選択肢を決定するための正式な手順です。
アメリカがん合同委員会と国際対がん連合は、 NSCLC、SCLC、気管支肺カルチノイド腫瘍に統一された体系を用いたTNM病期分類を推奨しています。[31] TNM病期分類では、原発腫瘍の大きさと、隣接組織への浸潤の有無（T）、リンパ節への転移（N）および他の臓器への転移（M）に基づいて癌を分類します。腫瘍が大きくなり、影響を受ける領域が大きくなるにつれて、癌の病期分類も進行していきます。
その後、NSCLCのステージングのいくつかの要素が医師の治療戦略に影響を与えます。[32]肺腫瘍自体は、通常、全体的な大きさをX線写真で評価し、病理医が顕微鏡下で特定の遺伝子マーカーを特定したり、胸部内の重要な構造（気管支や胸膜腔など）への浸潤が起こっているかどうかを確認したりします。次に、患者の胸腔内にある縦隔と呼ばれる近くのリンパ節の病気への関与がチェックされます。最後に、患者はより遠隔部位の転移性疾患について評価され、最も一般的には脳画像検査や骨のスキャンが行われます。[33]
5年生存率
ステージIからIVまでの生存率は、病気の進行により大幅に低下します。ステージIの5年生存率は47％、ステージIIは30％、ステージIIIは10％、ステージIVは1％です。[34]
処理
がんのステージ、患者の全般的な健康状態、年齢、化学療法への反応、治療の副作用の可能性などの他の要因に応じて、複数の種類の治療が使用されることがよくあります。完全なステージ分類の後、NSCLC 患者は通常、3 つの異なるカテゴリのいずれかに分類されます。早期の非転移性疾患の患者 (ステージ I および II、および一部のタイプ III 腫瘍)、胸腔内に限局した局所進行性疾患の患者 (例: 大きな腫瘍、重要な胸部構造に影響を及ぼす腫瘍、または縦隔リンパ節陽性の患者)、または胸腔外への遠隔転移の患者です。 [引用が必要]
早期/非転移性NSCLC
非小細胞肺癌は通常、化学療法[35]や放射線療法にあまり敏感ではないため、患者が早期に診断された場合は手術（腫瘍を除去するための肺切除）が依然として治療の選択肢となります。[36]
腫瘍が小さいが手術が不可能な場合は、高度に標的を絞った高強度放射線療法を受けることがあります。放射線治療の新しい方法により、医師は肺がんをより正確に治療できます。つまり、近くの健康な組織に影響を及ぼす放射線が少なくなります。新しい方法には、サイバーナイフや定位放射線療法があります。リスクが高いと判断された特定の人は、最初の手術または放射線療法の後に補助化学療法を受けることもあります。選択できる化学療法剤はいくつかありますが、ほとんどはシスプラチンと呼ばれるプラチナベースの化学療法剤です。[要出典]
その他の治療には経皮的焼灼術や化学塞栓術がある。[37]肺がんに対する最も広く使用されている焼灼術は、高周波焼灼術（RFA）、冷凍焼灼術、マイクロ波焼灼術である。[38]腫瘍が肺の外縁近くにある患者では、焼灼術が選択肢となる場合がある。気管、主気管支、食道、中心血管から1cm未満の結節は、合併症のリスクが高く、焼灼が不完全になることが多いため、RFAから除外するべきである。さらに、5cmを超える病変は除外するべきであり、3～5cmの病変は再発のリスクが高いため、慎重に検討すべきである。[39]低侵襲手術であるため、合併症や肺機能が制限されているため手術の対象とならない患者にとっては、より安全な代替手段となり得る。高齢者の早期非小細胞肺癌の治療として熱凝固術と亜葉切除術を比較した研究では、患者の全生存率に差は見られなかった。[40] RFAの後に放射線療法を行うと、2つの細胞破壊メカニズムの相乗効果により生存率が向上する可能性がある。[41]
切除可能な非小細胞肺がん患者の治療シナリオは、免疫療法の導入により劇的に変化しました。治療アルゴリズムに免疫療法を導入したことで、補助療法（Impower010およびPEARLS）と術前療法（JHU/MSK、LCMC3、NEOSTAR、Columbia/MGH、NADIM、[42] NADIM II [43] [44]およびCheckMate-816）の両方で、いくつかの第II相および第III相試験で臨床結果が改善され、この意味で米国食品医薬品局の新たな承認につながりました。
進行性/転移性非小細胞肺癌
進行性NSCLC患者に対する治療法は、まず痛みや苦痛を和らげること（緩和療法）を目的としますが、化学療法の選択肢は多岐にわたります。[45] [46]これらの薬剤には、分裂が速い細胞をすべて無差別に標的とするシスプラチンなどの従来の化学療法と、患者の腫瘍に見られる特定の遺伝子異常に合わせて調整された新しい標的薬剤が含まれます。[46]適切な化学療法を選択する際には、毒性プロファイル（薬剤の副作用）を考慮し、患者の併存疾患（患者が経験している他の状態や副作用）とのバランスを取る必要があります。 [46] [47] カルボプラチンは、シスプラチンと比較して患者の生存に同様の効果をもたらす化学療法剤ですが、シスプラチンとは異なる毒性プロファイルを持っています。[46]カルボプラチンは、血小板減少症のリスクが高い可能性があります。シスプラチンはカルボプラチン治療と比較して吐き気や嘔吐を引き起こす可能性があります。[46 ] PD-L1阻害剤はプラチナベースの化学療法と比較してより効果的で、副作用が少なく生存期間が長くなります。[48]
現在、NSCLC腫瘍では、さらなる治療決定の指針となる2つの遺伝子マーカー、上皮成長因子（EGFR）と未分化リンパ腫キナーゼの変異が日常的にプロファイリングされています。[49]また、 BRAF、HER2/neu、KRASなど、NSCLC内で変異することが知られており、将来の治療に影響を与える可能性のある追加の遺伝子マーカーがいくつかあります。進行NSCLCの場合、EGFRシグナル伝達経路を標的とする抗体であるセツキシマブを含む併用化学療法治療アプローチは、標準的な化学療法単独と比較して、患者の全生存率を改善するのに効果的です。[50]
熱アブレーション（ RFA、凍結療法、マイクロ波アブレーション）は、治療範囲内での腫瘍関連症状や再発の緩和治療に適しています。重度の肺線維症や重度の肺気腫を患い、余命が1年未満の人は、この治療には不向きです。[38]
EGFR変異
およそ、NSCLC患者の10～35%に、EGFRの薬剤感受性変異がみられます。[49]これらの変異の分布は人種に依存することがわかっており、ある研究では、白人の10%、アジア人の50%にこのような腫瘍マーカーが見つかるだろうと推定しています。[51]数多くの異なるEGFR変異が発見されていますが、特定の異常はタンパク質の過剰活性型をもたらします。これらの変異を持つ人は、腺癌の組織学的所見を有し、非喫煙者または軽度喫煙者である可能性が高くなります。これらの人々は、EGFRタンパク質を阻害するチロシンキナーゼ阻害剤と呼ばれる特定の薬剤、具体的にはエルロチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、またはオシメルチニブに感受性があることが示されています。[52] 肺がんにおける変異の確実な同定は、診断技術の感度が変動するため、慎重に検討する必要があります。[53]
ラゼルチニブは2024年8月に米国で医療用として承認された。[54]
ALK遺伝子再構成
非小細胞肺癌患者の最大7%にEML4-ALK転座またはROS1遺伝子の変異が認められ、これらの患者はALK阻害剤の恩恵を受ける可能性があり、現在このサブセットの患者に承認されている。[55] 2011年8月にFDAの承認を得たクリゾチニブは、ALK、 ROS1、METなどいくつかのキナーゼの阻害剤である。臨床試験では、患者がALK陽性疾患であることが示された場合、クリゾチニブの奏効率は約60%であることが示された。[36]また、いくつかの研究では、ALK変異とEGFR活性化変異は通常相互に排他的であることが示された。したがって、クリゾチニブが効かない患者は、エルロチニブなどのEGFR標的薬への切り替えは推奨されない。[36]
その他の治療オプション
EGFRまたはALK変異が見つからない進行期NSCLC患者は、血管内皮増殖因子（VEGF）を標的としたモノクローナル抗体薬であるベバシズマブを投与されることがあります。これは、再発性または進行期NSCLC（ステージIIIBまたはIV）の特定の患者に対して、カルボプラチンとパクリタキセルの化学療法にベバシズマブを追加すると、全生存率と無増悪生存率の両方が増加する可能性があることを発見したEastern Cooperative Oncology Groupの研究に基づいています。[56]
プログラム細胞死リガンド 1 (PD-L1) を発現している NSCLC 細胞は、T 細胞の表面で発現しているプログラム細胞死受容体 1 (PD-1) と相互作用し、免疫系による腫瘍細胞の殺傷を減少させる可能性があります。アテゾリズマブは抗 PD-L1 モノクローナル抗体です。ニボルマブとペンブロリズマブは抗 PD-1 モノクローナル抗体です。イピリムマブは、T 細胞の表面にある細胞傷害性 T リンパ球関連タンパク質 4 (CTLA-4) を標的とするモノクローナル抗体です。ベバシズマブは、循環血中の血管内皮増殖因子 (VEGF) を標的とし、血管新生阻害剤として機能するモノクローナル抗体です。KEYNOTE-024、KEYNOTE-042、KEYNOTE-189、KEYNOTE-407 でのペンブロリズマブを含め、NSCLC 治療の第一選択薬として免疫療法を使用する複数の第 3 相臨床試験が発表されました。 CHECKMATE-227およびCHECKMATE 9LAではニボルマブとイピリムマブ、IMpower110、IMpower130、IMpower150ではアテゾリズマブが使用された。[57]
2015年に米国食品医薬品局（FDA）は進行性または転移性SCCの治療薬として抗PD-1薬ニボルマブを承認した。[58]
2015年にFDAは転移性SCCの治療薬として抗EGFR薬ネシツムマブを承認した。[59]
2015年10月2日、FDAはPD-L1を発現し、他の化学療法剤による治療が失敗した転移性非小細胞肺癌患者の治療薬としてペムブロリズマブを承認した。 [60]
2016 年 10 月、がんが PDL1 を過剰発現し、がんが EGFR またはALKに変異を有さない場合に、ペンブロリズマブがNSCLC の治療の第一選択薬として使用される最初の免疫療法となりました。化学療法がすでに投与されている場合は、ペンブロリズマブを第二選択薬として使用できますが、がんが EGFR または ALK 変異を有する場合は、それらの変異を標的とする薬剤を最初に使用する必要があります。PDL1 の評価は、検証され承認されたコンパニオン診断を使用して実施する必要があります。[要出典]
非小細胞肺がん患者の予後は免疫療法の導入により大幅に改善した。[57]腫瘍細胞の半分以上にPDL-1が発現している患者は、ペムブロリズマブにより全生存期間の中央値が30ヶ月に達した。[61] [62]
モボセルチニブ（Exkivity）は、2021年9月に米国で医療用として承認され、FDA承認の検査で上皮成長因子受容体（EGFR）エクソン20挿入変異が検出され、プラチナベースの化学療法中または化学療法後に病状が進行した局所進行性または転移性非小細胞肺がん（NSCLC）の成人患者に適応されています。 [63] [64] 2023年10月、製造元の武田は米国でのモボセルチニブの使用を自主的に撤回しました。第3相臨床試験では、この薬は無増悪生存期間（PFS）に有意な効果を示さなかった。[65]
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外部リンク
- MedlinePlus 百科事典: 肺がん - 非小細胞