複合小細胞肺癌

複合型小細胞肺癌
その他の名前	小細胞および非小細胞肺癌の混合、小細胞・大細胞癌の混合、燕麦細胞癌の混合（旧式）
扁平上皮癌の要素を含む混合小細胞肺癌
専門	腫瘍学

混合型小細胞肺癌（c-SCLC）は、肺組織に由来する細胞の変化から生じた悪性腫瘍に、小細胞肺癌（SCLC）の成分と、非小細胞肺癌（NSCLC）の組織学的変異体の1つ以上の成分が任意の相対比率で混在している場合に病理医によって診断される多相肺癌の一種です。^{[1] [2] [3]}

患者が適切な治療を受けられるようにするためには、肺がんの診断を下す際に、病理医が他の部位に関係なく小細胞がんの所見を報告することが重要です。これは、小細胞がんが肺がんのすべての種類の中で最も悪性であると考えられており、その治療法が他の種類の肺がんとは通常根本的に異なるためです (以下を参照)。

疫学的および統計的目的のため、肺の複合小細胞癌は、サンプル内の他の成分癌のサブセットではなく、小細胞癌のサブセットとして長い間分類されてきました。

肺がんは、非常に多様性に富んだ大きな悪性腫瘍のグループです。^[4]現在最も広く使用されている肺がんの分類体系である世界保健機関 (WHO) の分類システムの 2004 年改訂版 (「WHO-2004」) では、50を超える組織学的変異が明確に認識されています。 ^[1]これらの実体の多くはまれで、最近記述されたもので、十分に理解されていません。^[5]ただし、悪性腫瘍のさまざまな形態は、一般に、治療への反応を含め、多様な遺伝的、生物学的、臨床的特性を示すため、肺がん症例の正確な分類は、肺がん患者が最適な治療を受けられるようにするために重要です。^{[6] [7]}

肺がんの約99%は癌腫であり、これは悪性腫瘍が上皮系細胞（肺癌の場合のように胚性内 胚葉由来、または外胚葉由来）から構成されているか、またはその細胞から派生したものであること、および/または悪性細胞が上皮細胞に特徴的に見られる組織構造、細胞学的、または分子的特徴を示すことを示す用語である。^[8] WHO-2004では、肺癌は8つの主要な分類群に分類されている。^[1]

• 扁平上皮癌
• 小細胞癌
• 腺癌
• 大細胞癌
• 腺扁平上皮癌
• 肉腫様癌
• カルチノイド腫瘍
• 唾液腺癌

SCLC は、一般的に肺がんの主な形態の中で最も悪性度が高く、長期予後と生存率が最も悪いと考えられています。^[8]その結果、 SCLC 細胞が少しでも含まれていることが判明したすべての多相悪性肺腫瘍 (つまり、複数の組織学的パターンを持つ腫瘍) は、腫瘍に存在する他の組織学的変異体の複合型ではなく、c-SCLC として分類することが推奨されています。 ^{[1]現在、この推奨事項の唯一の例外は、}未分化 大細胞肺癌(LCLC) が 2 番目の組織学的成分である場合です。これらの場合、腫瘍が c-SCLC であると判断される前に、存在する生存悪性細胞の少なくとも 10% が LCLC として識別される必要があります。^{[1] [9]} WHO-2004 分類体系では、c-SCLC が SCLC の唯一の認識された変異体です。^[1]

肺がんの正確なメカニズムと組織発生は、非常に関心が高く、研究されているテーマです。現在、肺がんのほとんどの症例は、ゲノムDNAの損傷により単一の多能性細胞が悪性形質転換した後に発生すると考えられています。この新しく形成された実体は、がん幹細胞と呼ばれることもあり、その後、制御不能に分裂し始め、指数関数的(またはほぼ指数関数的) に新しい娘がん細胞を生み出します。この暴走する細胞分裂プロセスが抑制されない限り、腫瘤が臨床的に検出されるほどの大きさに達するか、兆候や症状を引き起こし始めると、最終的に臨床的に明らかな腫瘍が形成されます。[ ^10]肺がんの約 98% は、最終的に組織学的に癌の変異体と診断されます。これは、腫瘍が形質転換した上皮細胞、または細胞分化の結果として上皮特性を獲得した細胞に由来することを意味します。^[8]

c-SCLC および他の多相型肺癌の組織発生は、複雑で多様な現象であると思われる。c-SCLC のほとんどの症例では、ゲノムおよび免疫組織化学研究から、個々の成分の形態的 分岐は、SCLC 様細胞が NSCLC 変異特性を発現する可能性のある細胞に変化したときに発生し、その逆は起こらないことが示唆されている。この分化転換したSCLC 様細胞の娘細胞は、その後、分裂を繰り返し、内因性 ゲノムおよび外因性環境の影響の両方を受けて、さらなる変異を獲得する(腫瘍進行と呼ばれるプロセス)。その結果、腫瘍は SCLC と NSCLC の混合を示唆する特定の細胞学的および構造的特徴を獲得する。^[11]

他の分析では、少なくともいくつかのケースでは、NSCLCのより高度に分化した変異体（すなわち腺癌）が「進行」して、原発性（元の）腫瘍（またはその転移）内にSCLCの組織学的および分子学的特徴を発達させる領域を生じる可能性があることが示唆されている。^[12]

しかし、他の分子研究では、少なくとも少数の症例では、局所癌化により、互いに近接した2つの異なる細胞における突然変異と形質転換を介して、c-SCLCの構成要素の独立した発達が起こることが示唆されている。これらの症例では、両方の癌幹細胞における分裂と突然変異の進行が繰り返され、バイクローン性の「衝突腫瘍」が発生する。^{[13] [14]}

これらのメカニズムのどれが腫瘍を引き起こすかに関係なく、最近の研究では、c-SCLCの腫瘍形成の後期段階では、各腫瘍成分内での継続的な変異の進行により、複合腫瘍の細胞は、個々の形態学的変異体の「純粋な」形態の細胞よりも互いによく似た分子プロファイルを形成することが示唆されています。^[15]

C-SCLCは、化学療法や放射線療法による「純粋な」SCLCの治療後にもかなり一般的に発生し、これはおそらく腫瘍ゲノム特異的な「進行性」変異、確率的ゲノム現象、および細胞毒性療法によって誘発される追加の変異の組み合わせの結果として生じると考えられます。^{[16] [17] [18] [19]}

c-SCLCの構成要素として特定される最も一般的なNSCLCの形態は、大細胞癌、腺癌、および扁平上皮癌である。^{[2] [4] [20]}カルチノイド^[20] 、紡錘細胞癌[ ^{2] [3]}、および巨細胞癌^[9] との組み合わせなど、NSCLCのよりまれな変異はあまり一般的ではない。巨細胞癌の構成要素は、放射線治療を受けた患者でより一般的に見られる。^{[21] [22] [23]}

c-SCLC 患者の病期分類は、通常、「純粋な」小細胞肺癌患者と同様の方法で行われます。

数十年にわたり、SCLC は「限定病変」（LD）と「広範囲病変」（ED）の腫瘍量の二分法に基づいてステージ分けされてきました。 ^{[24] [25]}ほぼすべての臨床試験は、このように二分法でステージ分けされた SCLC 患者を対象に実施されています。^[26] LD は、胸部または鎖骨上リンパ節を超えて検出可能な遠隔転移がなく、単一の許容可能な放射線照射野内に収まる片側胸郭に限定された局所領域腫瘍量と大まかに定義されます。LD 基準で定義された腫瘍量よりも腫瘍量が多い場合、つまり局所領域疾患がかなり進行している場合、胸膜または心膜からの悪性滲出液、または遠隔転移がある場合、患者は ED ステージに割り当てられます。^[27]

しかし、非常に多くのSCLC患者の転帰を検討した最近のデータによると、 NSCLCに使用されるTNM病期分類システムはSCLC患者にも適用した場合信頼性が高く有効であり、より新しいバージョンでは、古い二分法病期分類プロトコルよりもSCLCの治療決定と予後予測が改善される可能性があることが示唆されています。 ^{[24] [28] [29]}

過去数十年間にわたり、「純粋な」SCLC で非常に多くの臨床試験が実施されてきました。^[26]その結果、単相性 SCLC の治療に関するエビデンスに基づいたガイドラインが利用可能になりました。^{[30] [31]}現在の SCLC 治療ガイドラインでは、c-SCLC を「純粋な」SCLC と同じ方法で治療することを推奨していますが、その推奨を裏付けるエビデンスは非常に弱いことも指摘しています。^[31]そのため、c-SCLC 患者に対する最適な治療法は不明のままである可​​能性があります。^[20]

SCLCのすべての形態に対する現在一般的に受け入れられている標準治療は、LDでは同時化学療法（CT）と胸部放射線療法（TRT）、EDではCTのみである。完全奏効者（病気の証拠がすべて消えた患者）には、予防的頭蓋照射（PCI）も行われる。TRTは残存する局所領域病変の完全根絶の可能性を高めるのに役立ち、PCIは脳への微小転移を排除することを目的としている。^[31]

SCLC（c-SCLCを含む）では、診断時に遠隔転移の可能性が高いため、手術は治療選択肢として考慮されることはあまりありません。^[32]このパラダイムは、全身療法の投与により、外科的切除を受けた患者と比較して生存率が向上することを示した初期の研究によって推進されました。^{[33] [34] [35]}しかし、最近の研究では、厳選された非常に早期のc-SCLC患者に対する手術により、実際に転帰が改善する可能性があることが示唆されています。^[36]他の専門家は、c-SCLCで化学療法や放射線療法に対する完全な局所腫瘍反応後に、NSCLC成分の残存腫瘤を切除することを推奨しています。^[37]

他の薬剤の組み合わせが様々な評価項目や一部の患者サブグループで非劣性であることが時折示されているものの、シスプラチンまたはカルボプラチンとエトポシドまたはイリノテカンの併用は、SCLCに対する同等の第一選択レジメンと考えられています。^{[31] [38]}第一選択療法に反応しない患者、または完全寛解後に再発した患者の場合、トポテカンは最善の支持療法（BSC）よりも生存率を延長することが明確に示されている唯一の薬剤です。 ^{[31] [39]}ただし、日本ではアムルビシンが救済療法として有効であると考えられています。^[39]

重要なのは、c-SCLCは通常、「純粋な」SCLCよりもCTとRTに対してはるかに耐性があることです。^{[11] [17] [19] [40] [41] [42]}「純粋な」SCLCに非常に有効な従来の細胞毒性治療に対するc-SCLCの耐性増加のメカニズムはほとんど不明ですが、最近の研究では、c-SCLCが生物学的履歴の早い段階で治療されるほど、CTとRTに対する反応が「純粋な」SCLCに類似する可能性が高くなることが示唆されています。^{[15] [16] [17] [18]}

近年、いくつかの新しいタイプの「分子標的」薬剤が開発され、肺がんの治療に使用されています。さまざまな分子経路を標的とする非常に多くの薬剤が開発され、テストされていますが、現在肺がんの治療に使用されている主なクラスと薬剤は次のとおりです。^[43]

• 上皮成長因子受容体（EGFR）チロシンキナーゼ阻害剤（TKI）：^[44]
  • エルロチニブ（タルセバ）^[45]
  • ゲフィチニブ（イレッサ）^[46]
  • セツキシマブ（エルビタックス）^[47]
• 血管内皮増殖因子（VEGF）阻害剤^[48]
  • ベバシズマブ（アバスチン）^[49]
• 葉酸代謝阻害剤^[50]
  • ペメトレキセド（アリムタ）^[51]

現在までに、標的薬剤単独および以前に試験された治療レジメンとの併用の臨床試験のほとんどは、SCLCに効果がないか、標準的なプラチナベースの2剤併用療法よりも効果的ではありませんでした。^{[52] [53] [54] [55]} c-SCLCに対する標的薬剤のランダム化臨床試験は行われていませんが、^[56]いくつかの小規模な症例シリーズでは、一部の薬剤がc-SCLCに有用である可能性があることが示唆されています。多くの標的薬剤は、特定のNSCLC変異体でより活性が高いようです。c-SCLCにはNSCLCの成分が含まれており、NSCLC成分の化学放射線抵抗性がc-SCLC治療の有効性に影響を与えることを考えると、これらの薬剤により、c-SCLCに対するより合理的な治療レジメンの設計が可能になるかもしれません。^{[6] [7] [57]}

EGFR-TKI は、EGFR遺伝子に特定の変異を示す変異体に対して有効であることがわかっています。^{[58] [59] [60] [61]} EGFR 変異は「純粋な」SCLC では非常にまれ (<5%) ですが、c-SCLC ではかなり一般的 (約 15～20%) であり、^{[62] [63]}特に c-SCLC 腫瘍に腺癌成分が含まれている非喫煙女性で多く見られます。これらの患者は、腫瘍の小細胞成分にも古典的な EGFR 変異を持つ可能性が非常に高く、その腫瘍は EGFR-TKI による治療に反応する可能性が高いようです。^{[63] [64] [65]} EGFR標的薬は、乳頭腺癌^{[66] [67]} 、非粘液性細気管支肺胞癌^[68] 、および混合サブタイプを伴う腺癌^{[67]に特に有効であると思われる。}

SCLCの治療におけるVEGF阻害薬とベバシズマブの役割はまだ不明である。いくつかの研究では、他の薬剤と併用することでSCLC患者の生存率の一部が改善される可能性があることが示唆されている^{[69] [70]}。また、一部の非扁平上皮細胞型NSCLCでも同様の効果があることが示唆されている^{[7] [69] [57] 。}

ペメトレキセドは非扁平上皮細胞非小細胞肺癌の生存率を改善することが示されており、大細胞肺癌における差別的生存率の改善を明らかにした最初の薬剤である。^{[7] [71]}

C-SCLCは、乳癌と同様に、女性ホルモン（エストロゲンおよび/またはプロゲステロン）受容体を高い割合（50～67％）で発現しているようです。^[72]

現在、c-SCLC患者の長期予後は腫瘍のSCLC成分によって決まるというのがコンセンサスとなっている。これは、「純粋な」SCLCがあらゆる形態の肺癌の中で最も長期予後が悪いと思われるためである。^[8] c-SCLCに関するデータは非常に少ないが、^[20]いくつかの研究では、c-SCLCの生存率は純粋なSCLCよりもさらに悪い可能性があることが示唆されている。 [ ^{73] [74]}これはおそらくc-SCLCの化学放射線療法に対する完全奏効率が低いためであるが、すべての研究で生存率に有意な差が示されたわけではない。^[75]

治療を受けていない「純粋な」SCLC患者の平均生存期間は、診断時の病期とパフォーマンスステータスに応じて4週間から4か月です。^{[31] [35]}

適切な多様式治療を行えば、病変が限局しているSCLC患者の平均生存率は16～24か月で、約20％が治癒する。^{[31] [35] [76] [77]}病変が広範囲に及ぶSCLC患者の場合、60～70％が治療に対して良好～完全な反応を示すものの、治癒する患者はごくわずかで、平均生存期間はわずか6～10か月である。^{[31] [77]}

いくつかの証拠は、喫煙を続けるc-SCLC患者は、禁煙した患者よりも治療後の転帰がはるかに悪くなる可能性があることを示唆している。^[78]

c-SCLC の信頼できる包括的な発生率統計は入手できない。文献では、c-SCLC 変異体が診断される頻度は腫瘍サンプルのサイズに大きく依存し、大きな外科的切除標本が検査されるシリーズでは高くなり、小さな細胞診および/または生検標本に基づいて診断されるシリーズでは低くなる傾向がある。Tatematsuらは、 122 人の連続 SCLC 患者のシリーズで 15 例の c-SCLC (12%) を報告したが、検査された切除標本は 20 例のみであった。^[62]一方、Nicholson らは、 100 人の連続切除 SCLC 症例シリーズで 28 例の c-SCLC (28%) を発見した。^[9]したがって、c-SCLC 変異体はすべての SCLC 症例の 25% から 30% を占める可能性が高いと思われる。^{[30] [11]}

米国ではここ数十年でSCLCの発生率が若干低下しているため、^[79] c-SCLCの発生率も低下している可能性が高い。しかし、小細胞癌（c-SCLC変異体を含む）は依然として肺癌全体の15～20％を占め、c-SCLCはおそらく4～6％を占める。^[80]米国では毎年22万件の肺癌が新たに診断されており、そのうち8,800～13,200件がc-SCLCであると推定される。^[81]

408人のSCLC患者を対象とした研究で、Quoixらは孤立性肺結節（SPN）の出現が特にc-SCLCを示唆していることを発見した。彼らのSPNの約2/3は病理学的に大細胞癌の要素を含むc-SCLCであることが確認された。^[82]

症例数で見ると、米国では毎年 8,800 ～ 13,200 件の c-SCLC 症例が発生していると推定されており、この疾患の発生率はホジキン病 (8,500 件)、精巣癌 (8,400 件)、子宮頸癌 (11,300 件)、喉頭癌 (12,300 件) とほぼ同等です。^[81]ただし、これら 4 つの「よく知られている」癌の治癒率はいずれも非常に高く (85% ～ 95%) なっています。対照的に、c-SCLC 患者の治癒率は 10% 未満であるため、c-SCLC の年間症例数は年間死亡数の妥当な近似値です。したがって、この悪性腫瘍に起因する発生率と死亡率の著しい高さを考慮すると、^{[83] (「予後と生存」を参照)、これらの攻撃的な}病変をよりよく理解し、それらの管理のための具体的な戦略を合理的に設計することが非常に重要であると言えます。 ^{[6] [7] [84]}

しかし、組織学的サブタイプが混在する腫瘍の患者は通常臨床試験から除外されるため、^[85] c-SCLCのような多相性腫瘍の特性は単相性腫瘍の特性に比べてはるかによく理解されていません。^[20] c-SCLCには定義上、SCLCとNSCLCの両方が含まれており、SCLCとNSCLCの患者は通常異なる治療法で治療されるため、c-SCLCに関する適切なデータが不足しているということは、c-SCLCをSCLC、NSCLCと同じように治療すべきか、それとも独自に治療すべきかについてコンセンサスを形成するための証拠がほとんどないことを意味します。^[31]

• 肺がんのホームページ。肺がんに関する詳細な情報やリソースが掲載されている国立がん研究所のサイトです。
• [1] 世界保健機関肺および胸膜腫瘍の組織学的分類第4版。