新生児期発症多臓器炎症性疾患

新生児期発症型多臓器炎症性疾患は、新生児期に始まる体の複数の部位で制御不能な炎症を引き起こす、まれな遺伝性周期熱症候群です。症状には、皮膚の発疹、重度の関節炎、神経損傷につながる慢性髄膜炎などがあります。これは、クリオピリン関連周期熱症候群の 1 つです。

NOMID は、炎症の抑制に役立つCIAS1遺伝子 ( NLRP3遺伝子としても知られる)の変異によって発生することがあります。この遺伝子の変異は、家族性寒冷蕁麻疹やマックル・ウェルズ症候群も引き起こします。NOMID は、アナキンラという薬で治療に成功しています。

この症候群は、1981年に著者らによって初めて記述されたため、プリウール・グリシェリ症候群としても知られています。^[2]

発症年齢はほとんどの場合、生後 3 か月未満です。多くの乳児が早産(1/3 の場合) および未熟状態で生まれます。乳児は、年齢の割に小さいことがよくあります。胎盤は、組織学的に非特異的な炎症を伴う異常である場合があります。臍帯の異常が時折報告されています。重症例では、出生前超音波検査で脳の兆候が検出されることがあります。

この病気はさまざまな形で現れるため診断は困難ですが、最も一般的な症状は皮膚、関節、中枢神経系に現れます。

全員に斑状丘疹性の蕁麻疹性皮膚発疹があり、出生時から存在していることが多い（75% の症例）。これはおそらく、蕁麻疹様発疹と表現した方が正確でしょう。発疹の有無は時間とともに変化し、これらの皮膚病変の生検では、顆粒球を含む血管周囲の炎症性浸潤が見られます。

症例の約 35～65% で、関節炎が発生します。関節の徴候はさまざまに表れ、発作の合間に後遺症のない一時的な腫れを引き起こしたり、偽腫瘍を示唆する成長軟骨や長骨骨端の予測できない異常を引き起こしたりすることがあります。生検では、炎症細胞のない肥大 軟骨が明らかになります。これは、大関節 (膝、足首、肘、手首) に最もよく見られますが、手足の小関節が侵されることもあります。通常は両側性で痛みを伴います。一般的な特徴は、巨大な膝頭です。重症例では拘縮(関節変形) を起こすことがあります。

患者の多くは最終的に神経学的問題を抱える。これらは主に 3 つの形で現れる：慢性髄膜炎、視索と眼の両方の障害、および感音難聴。慢性髄膜炎は、慢性的に頭蓋内圧が上昇する症状、すなわち頭痛、嘔吐、脳室拡大、水頭症、巨大症、脳萎縮、および視神経萎縮を呈する。これらの症状の一部は、出生前超音波検査で証明されることがある。症例の 50% で知的障害が発生する。症例の 25% で発作が発生するが、その他の症状はまれである。組織学的検査では、多形性髄膜浸潤が認められる。

眼症状は症例の 80% で発生し、ぶどう膜炎(70%)、乳頭障害、結膜炎、視神経炎が含まれます。治療しないと、失明につながる可能性があります (25%)。感音難聴は症例の 75% で発生し、進行性で 20% の症例で難聴につながる傾向があります。

ほぼすべての子供が著しく背が低く、成長が遅れています。発熱は非常に一般的ですが、不規則で、ほとんどの場合は軽度です。貧血は頻繁に起こります。報告されているその他の所見には、大頭症(95%)、大きな泉門、突出した額、鼻梁の平坦化 (鞍鼻)、短く太い四肢、ばち状指などがあります。肝臓と脾臓が腫大することがあります。リンパ節腫大が存在する場合もあります。

後年、二次性アミロイドーシスが発生することがあります。思春期の遅れや二次性無月経も珍しくありません。喉頭軟骨の炎症による嗄声も報告されています。

この病気は、症例の 60% で CIAS1 と呼ばれる変異遺伝子によって引き起こされます。この遺伝子は、マックル・ウェルズ症候群や家族性寒冷蕁麻疹など、類似した他の症候群にも関与していることが知られています。多くの患者では、両親に同じ変異がないため、遺伝性疾患であるにもかかわらず、遺伝したものではないことがわかります。CIAS1 は免疫系の制御に関与しており、そのため、この変異は制御不能な炎症を引き起こします。^{[引用が必要]}

診断は、患者を観察し、上記の一連の症状と兆候を見つけることに基づいて行われます。長期間にわたる炎症の兆候を示す血液検査がいくつかあるため、診断に役立ちます。この病気に特有の検査はありませんが、病気を引き起こす遺伝子が判明したため、状況は変わる可能性があります。^[要出典]

通常の臨床検査は非特異的です。貧血、多形体の増加、赤血球沈降速度の上昇、C反応性タンパク質の濃度の上昇が、典型的には異常所見として見つかります。腰椎穿刺では、多形体のレベルの上昇（症例の20～70%）と、時には好酸球数の増加（症例の0～30%）が見られます。髄液中のネオプテリンが上昇することもあります。X線異常は、この症候群に特有のものです。これらの変化には、非常に幼い小児における膝蓋骨と長骨骨端の早期骨化による骨の過成長、および年長者における骨膜反応の拡大と短縮を伴う長骨の弯曲が含まれます。 ^[要出典]

聴力検査では、進行性の感音難聴がみられます。視覚検査では、視神経萎縮と盲点の拡大がみられます。CTは通常正常ですが、脳室の拡大がみられる場合があります。造影MRIでは、慢性髄膜炎に一致する軟髄膜と蝸牛の増強がみられる場合があります。脳波では、徐波と棘波放電を伴う非特異的パターンがみられます。

多型ではCD10の発現が増加する傾向があります。

• エカルディ・グティエール症候群
• スティル病
• シュニッツラー症候群
• 高免疫グロブリンD症候群
• 家族性地中海熱
• マーシャル症候群
• キャッスルマン病

スティル病は生後 6 か月未満の子供には影響しません。症例の 50% は、白血球で測定できるメバロン酸キナーゼ欠乏症と関連して高免疫グロブリン D 症候群を呈します。 ^{[引用が必要]}

炎症が問題となる他の病状に効く薬を使って炎症を抑える試みがなされてきました。最も効果があったのはステロイドですが、長期使用には副作用があります。メトトレキサート、コルヒチン、カナキヌマブなどの他の薬も試され、ある程度効果がありました。それ以外の場合、治療は支持療法、つまり症状の抑制と機能の最大化のみを目的としています。^[要出典]

全体的に、NOMID 患者の予後は良くありませんが、多くの患者 (80%) が成人期まで生き、比較的良好な経過をたどる患者も少数います。患者は白血病や感染症のリスクがあり、一部の患者はアミロイドと呼ばれるタンパク質の凝集体が沈着し、腎不全やその他の問題を引き起こすことがあります。神経学的問題が最も厄介です。他の疾患との関連が判明し、疾患の原因をより深く理解することで、より効果的な治療が可能になるかもしれません。^[要出典]

これは稀な病気で、発生率は出生数百万に1人未満と推定されています。世界中で約100例が報告されています。症例の大部分は散発性ですが、常染色体優性遺伝による家族性疾患も報告されています。^{[引用が必要]}

• インターロイキン-1受容体拮抗薬（DIRA）の欠損
• 類似の病気である家族性寒冷蕁麻疹
• 皮膚疾患のリスト
• 類似の病気であるマックル・ウェルズ症候群

• オンライン人間のメンデル遺伝(OMIM): 607115
• Goldbach-Mansky, R. 他「インターロイキン-1β阻害に反応する新生児発症多臓器炎症性疾患」 N Engl J Med 2006 355: 581–592.