多剤耐性

多剤耐性（MDR）、多剤耐性、または多剤耐性とは、微生物種が3つ以上の抗菌カテゴリーに属する少なくとも1つの抗菌薬に対して示す抗菌薬耐性のことである。 ^{[ 1 ]}抗菌カテゴリーとは、作用機序に基づいて抗菌剤を分類し、標的生物に特異的なものである。^{[ 1 ]}公衆衛生にとって最も脅威となるMDRタイプは、複数の抗生物質に耐性を示すMDR細菌である。その他のタイプには、MDRウイルス、寄生虫（多様な化学構造を持つ複数の抗真菌薬、抗ウイルス薬、抗寄生虫薬に耐性を示す）などがある。 ^{[ 2 ]}

細菌における多剤耐性（MDR）の程度の違いを認識するために、広範囲薬剤耐性（XDR）と全薬剤耐性（PDR ）という用語が導入されました。広範囲薬剤耐性とは、2つ以下の抗菌カテゴリーを除いて、1つの細菌種がすべての抗菌剤に対して非感受性である状態を指します。XDRの中で、全薬剤耐性とは、すべての抗菌カテゴリーのすべての抗菌剤に対して細菌が非感受性である状態を指します。これらの定義は2011年に導入されました。^{[ 1 ]}

一般的な多剤耐性菌（通常は細菌）には以下が含まれる：^{[ 3 ]}

• バンコマイシン耐性腸球菌（VRE）
• メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）
• 広域スペクトルβ-ラクタマーゼ（ESBL）産生グラム陰性菌
• カルバペネマーゼ（KPC）産生グラム陰性菌である肺炎桿菌
• 多剤耐性グラム陰性桿菌（MDR GNR）MDRGN細菌には、エンテロバクター属、大腸菌、肺炎桿菌、アシネトバクター・バウマニ、緑膿菌などが含まれる。
• 多剤耐性結核

MDRGNと重複するグラム陽性菌とグラム陰性菌のグループで、近年特に重要視されているのがESKAPEグループ（Enterococcus faecium、Staphylococcus aureus、Klebsiella pneumoniae、Acinetobacter baumannii、Pseudomonas aeruginosa、Enterobacter属）である。^{[ 4 ]}

様々な微生物は、抗菌剤への適応能力によって数千年もの間生き延びてきた。これらの微生物は、自然突然変異またはDNA転移によって適応する。このプロセスにより、一部の細菌は特定の抗生物質の作用に抵抗し、抗生物質を無効にすることができる。^{[ 5 ]}これらの微生物は、多剤耐性を獲得するためにいくつかのメカニズムを利用している。

• 糖タンパク質細胞壁に依存しなくなった
• 抗生物質の酵素的不活性化^{[ 6 ]}
• 抗生物質に対する細胞壁透過性の低下^{[ 7 ]}
• 抗生物質の標的部位の変化^{[ 8 ]}
• 抗生物質を除去するための排出機構^{[ 9 ]}
• ストレス反応としての突然変異率の増加^{[ 10 ]}

現在、ブドウ球菌、腸球菌、淋菌、連鎖球菌、サルモネラ菌、その他多数のグラム陰性菌、結核菌など、多くの異なる細菌が多剤耐性を示している。抗生物質耐性菌は、耐性機構をコードするDNAのコピーを、たとえ遠縁の細菌であっても他の細菌に伝達することができ、それらの細菌も耐性遺伝子を伝達することができ、その結果、抗生物質耐性菌の世代が生じる。^{[ 11 ]}この最初のDNA伝達は水平遺伝子伝達と呼ばれる。^{[ 12 ]}

ヒトを対象とした研究では、ファージ耐性細菌変異体が観察されている。抗生物質と同様に、ファージ耐性の水平伝達はプラスミドの獲得によって獲得される可能性がある。^{[ 13 ]}

カンジダ属などの酵母は、アゾール製剤による長期治療により耐性を獲得し、別の薬剤クラスによる治療が必要となる場合がある。 ロメントスポラ・プロリフィカンス感染症は、複数の抗真菌剤に対する耐性のため、しばしば致命的となる。^{[ 14 ]}

HIVは抗ウイルス薬に対する多剤耐性の代表例であり、単剤療法下で急速に変異する。 インフルエンザウイルスは多剤耐性化が進んでおり、最初はアマンタジン、次にオセルタミビルなどのノイラミニダーゼ阻害剤（2008～2009年：検査したインフルエンザAの98.5%が耐性）に耐性を示し、免疫系が弱い人ではより一般的になっている。サイトメガロウイルスは、特に免疫抑制患者において、治療中にガンシクロビルとホスカルネットに耐性を示すことがある。単純ヘルペスウイルスはアシクロビル製剤に耐性を示すことはまれであり、ほとんどの場合、ファムシクロビルとバラシクロビルに対する交差耐性の形で現れ、通常は免疫抑制患者でみられる。^{[ 15 ]}

抗寄生虫薬に対する多剤耐性の代表的な例はマラリアである。マラリア原虫（Plasmodium v​​ivax）は数十年前にクロロキンとスルファドキシン・ピリメタミンに耐性を持つようになり、2012年現在、アルテミシニン耐性の熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）がカンボジア西部とタイ西部で出現している。^{[ 16 ]}トキソプラズマ原虫（Toxoplasma gondii）もアルテミシニン、アトバコン、スルファジアジンに耐性を持つようになることがあるが、通常は多剤耐性ではない。^{[ 17 ]}駆虫薬耐性は主に獣医学文献で報告されており、例えば家畜の駆虫薬投与に関連して報告されている^{[ 18 ]} 。また、最近ではFDAの規制の焦点となっている。

抗菌薬耐性の発生を抑制するために、以下の対策が提案されている。

• 感染症の種類に応じて適切な抗菌薬を使用してください。例えば、ウイルス感染症には抗生物質は使用しないでください。
• 可能な限り原因菌を特定する
• 広範囲抗菌薬に頼るのではなく、特定の微生物を標的とする抗菌薬を選択する。
• 適切な期間の抗菌治療を完了してください（短すぎても長すぎてもいけません）。
• 根絶には適切な投与量を使用してください。食用動物で実証されているように、治療効果に満たない投与量は耐性菌の発生につながります。
• 処方者による、そして処方者自身に対する、彼らの行為が世界的に及ぼす影響についてのより徹底した教育。
• 薬剤耐性を予防するためのワクチン接種（例：肺炎球菌ワクチン、インフルエンザワクチン）

医療界は処方者の教育と、自主的な抗菌薬適正使用への呼びかけという形での自己規制に依存しており、病院では抗菌薬適正使用プログラムという形をとることがある。文化的な背景によっては、政府が人間の臨床使用における抗生物質の制限的使用の重要性について国民を教育するのを支援できると主張されているが、麻薬とは異なり、現時点では世界のどこにもその使用に関する規制はない。例えばデンマークでは、食用に飼育された動物の治療における抗生物質の使用は制限または規制され、成功を収めている。^{[ 19 ]}

感染予防は、病院内で多剤耐性菌による感染を予防する最も効果的な戦略です。広範囲耐性または全耐性の感染症の場合、抗生物質以外の選択肢はほとんどありません。感染が局所的であれば、除去または切除を試みることができます（例えば、多剤耐性結核の場合は肺）。しかし、全身感染の場合は、免疫グロブリンによる免疫系の強化などの一般的な対策しかできない可能性があります。バクテリオファージ（細菌を殺すウイルス）の使用は、治療法として発展途上の分野です。^{[ 20 ]}

耐性菌の選択を完全に防ぐことはできないため、新たな抗生物質を継続的に開発していく必要があります。これは、特定の抗生物質を投与するたびに、その物質に対する耐性遺伝子を持つ少数の細菌の生存が促進され、該当する細菌集団が増殖することを意味します。その結果、耐性遺伝子は生体内および環境中にさらに拡散し、耐性菌の割合が高くなると、その特定の抗生物質による治療に反応しなくなります。新たな抗生物質の開発に加え、完全な耐性菌の発生から国民を守るためには、全く新しい戦略を実施する必要があります。紫外線照射やバクテリオファージの利用といった新たな戦略が試験されていますが、この目的のためにはより多くの資源を投入しなければなりません。

• 薬剤耐性
• 多剤耐性GN菌
• 異物代謝
• NDM1酵素耐性
• 除草剤耐性
• P糖タンパク質

• 欧州諸国における耐性菌と疾病の負担 ― 欧州の病院における抗生物質耐性の経済的負担を推定するためのEUプロジェクト
• 欧州疾病予防管理センター（ECDC）：多剤耐性、広範囲薬剤耐性、および全薬剤耐性細菌：獲得耐性の暫定標準定義に関する国際専門家提案 疾病プログラムユニット
• コネチカット州公衆衛生局 多剤耐性菌（MDRO）情報多剤耐性菌（MDRO）とは何か