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脳が刺激をどのように解釈し、動物がどのように恐怖反応を発達させるのかを解明するために、多くの実験が行われてきました。恐怖という感情は、個体の生存に不可欠な役割を果たすため、ほぼすべての個体に生まれつき備わっています。研究者たちは、恐怖は無意識のうちに形成され、扁桃体が恐怖条件付けに関与していることを発見しました。
個人の中で恐怖がどのように形成されるかを理解することで、不安症、恐怖症、心的外傷後ストレス障害などの人間の精神疾患を治療できる可能性がある。
恐怖条件付けにおいて関与する主な回路は、条件刺激と無条件刺激を処理する感覚領域、学習中に可塑性（または長期増強）を受ける扁桃体の特定領域、および特定の条件反応の発現に影響を与える領域である。これらの経路は外側扁桃体で収束する。条件刺激に対する外側扁桃体ニューロンの反応を増強する長期増強（LTP）とシナプス可塑性は、外側扁桃体で起こる。その結果、条件刺激は外側扁桃体から扁桃体中心核へと伝わる。扁桃体の基底部と介在部は、外側扁桃体と扁桃体中心核を直接的および間接的に接続している。扁桃体中心核から下流領域への経路は、防御行動（フリーズ）や自律神経および内分泌反応を制御します。最近の研究では、前辺縁皮質も恐怖の表現に関与していることが示唆されており、おそらく扁桃体基底核、そして中心核への接続を介していると考えられます。[ 1 ]
恐怖が行動の変化に寄与することが観察されている。[ 2 ]この現象を研究する方法の1つは、Camp RM ら (その他) が行った反復ストレスモデルに基づいている。この特定の研究では、反復ストレスパラダイムにおける動物 (Fischer ラット) の行動の変化に恐怖条件付けが大きな役割を果たす可能性があることが検討された。このテストモデルから、一般的にうつ様行動と呼ばれる行動の変化が生じた。コントロールと有効な実験デザインを設定した後、Fischer ラットは複雑な環境で毎日異なるストレス要因に曝露された。4 日間のストレス要因曝露の後、探索行動と社会的相互作用の両方が 5 日目に同じ環境または新しい環境でテストされた。ラットは、コントロール ラットと比較して、異なるコンテキストでテストされたときに探索と社会的相互作用が大幅に減少した。[ 3 ]生化学との相関関係をさらに示すために（後述）、プロプラノロール（βアドレナリン受容体拮抗薬）の慢性注入は、反復ストレス曝露後の行動変化を阻止し、長期増強を停止させた。ストレスに曝露された動物に見られる体重増加の減少や副腎肥大などの生理学的変化も発生した。全体として、条件付けられた恐怖反応は、反復ストレスパラダイムにおける行動変化に寄与する可能性がある。これは、さまざまな程度の反応を伴う他の動物にも相関するように拡張できる。[ 3 ]
条件付けの行動発現に直接関連する分子メカニズムは、長期増強（LTP）の根底にあるメカニズムとは異なり、臨床現場で研究しやすい。長期増強（LTP）では、外側扁桃体回路の電気的または化学的刺激によってシナプス可塑性が誘導される。LTPは神経回路のシナプスを強化するため、恐怖処理に重要である。[ 4 ] これらの強化されたシナプスによって長期記憶が発達し、恐怖が発達する。[ 5 ]
シナプス入力は、シナプス前ニューロンの活動がシナプス後ニューロンの脱分極と同時に起こるときに強化される。これはヘッブ型シナプス可塑性として知られている。この仮説は、恐怖条件付けで起こるような単純な連合学習がどのように起こるかを説明する上で特に魅力的である。この恐怖条件付けモデルでは、刺激によって引き起こされる外側扁桃体の強い脱分極が、同じニューロンへの時間的および空間的に相対的な条件刺激入力（同時活性化される）の強化につながる。実験データは、外側扁桃体の可塑性と恐怖記憶の形成が、無条件刺激によって誘発される同領域のニューロンの活性化によって引き起こされるという考えを支持することが示されている。[ 1 ]したがって、無条件刺激誘発脱分極は、条件刺激と無条件刺激のペアリング後のこの領域における条件刺激誘発神経応答の増強に必要であり、無条件刺激として外側扁桃体の錐体ニューロンの直接脱分極を伴う条件刺激のペアリングは恐怖条件付けを支持する。また、外側扁桃体への条件刺激入力経路におけるシナプス可塑性は恐怖条件付けに伴って生じることも明らかである。[ 1 ]
ヘビアンの可塑性は、 N-メチル-D-アスパラギン酸受容体（NMDAR）が関与していると考えられており、外側扁桃体のシナプス後ニューロンに存在します。NMDARは、シナプス前活動とシナプス後脱分極の同時検出器として知られています。聴覚入力は外側扁桃体のNMDARであり、伝達物質としてグルタミン酸を使用します。 [ 6 ]さらに、聴覚入力を受けた領域のニューロンが無条件刺激入力も受けた場合、外側扁桃体における広範囲のNMDAR拮抗薬は恐怖学習の獲得を阻害することがテストされました。したがって、これらの受容体は、恐怖の知覚の処理と誘発の代謝経路に不可欠です。 [ 7 ]
感情的な状況で放出されるノルアドレナリンやドーパミンなどのモノアミン神経伝達物質は、グルタミン酸作動性伝達とヘッブ型可塑性の調節に機能すると考えられています。 さまざまな種類の可塑性の調節は、ヘテロシナプス可塑性と呼ばれます。 ホモシナプス可塑性も広く存在し、これはヘッブ型可塑性のみで構成されています。 さまざまなモデルシステムで、モノアミンが恐怖の知覚の増大などの記憶形成の根底にある可塑性を調節することが示されています。[ 8 ]神経調節物質も恐怖条件付けに寄与します。[ 9 ]ヘッブ型メカニズムは、外側扁桃体の可塑性と恐怖学習に寄与します。 ヘッブ型メカニズム以外の他の調節物質には、セロトニン、アセチルコリン、エンドカンナビノイド、およびさまざまなペプチド（ガストリン放出ペプチド、NPY、オピオイド、オキシトシンなど）が含まれますが、これらの化合物の役割は完全には理解されていません。
ノルエピネフリンは恐怖記憶の形成において非常に重要な役割を果たしています。最近の研究では、扁桃体外側核のノルエピネフリンβアドレナリン受容体（β-AR）の遮断は、訓練前の刺激を与えた場合、恐怖学習の獲得を妨害しますが、訓練後または記憶想起前に適用した場合は影響がないことが示されています。β -AR受容体遮断が他の学習形態に及ぼす影響とは対照的に、この効果は恐怖記憶の訓練後の処理や表現ではなく、獲得のみに特異的です。[ 10 ]扁桃体外側核のβ-ARの活性化は、ヘッブ過程を相乗的に調節し、扁桃体外側核のニューロンの連合可塑性と恐怖学習を引き起こします。ある理論では、β-ARが恐怖学習の獲得に関与するメカニズムは、GABA作動性介在ニューロンに作用して順方向抑制を抑制し、ヘッブ型可塑性を高めることであると示唆されている。β-ARはGABA作動性介在ニューロンだけでなく、外側扁桃体の錐体細胞にも存在する。β-ARの活性化プロセスは、 Gタンパク質シグナル伝達カスケードとの結合から始まり、その後、プロテインキナーゼA（PKA）が活性化される。この活性化は、NMDARのリン酸化とGluA1のser845部位のリン酸化を引き起こし、シナプスへのAMPARの挿入を促進する可能性がある。
扁桃体におけるドーパミン受容体の活性化（D1およびD2受容体サブタイプ両方）は、恐怖条件付けの獲得に寄与する。D1およびD2受容体はGタンパク質共役型であり、それぞれアデニル酸シクラーゼを阻害（Gi共役型）および刺激（Gs共役型）する。β-ARと同様に、ドーパミン受容体はフィードフォワード抑制を減少させることによりヘッブ過程を直接調節する可能性がある。また、ヘッブ機構と並行して作用し、外側扁桃体でシナプスを形成し、それぞれのシグナル伝達経路を介して可塑性および恐怖学習を促進する可能性がある。[ 11 ]蓄積された証拠は、中脳のドーパミン作動性神経支配が扁桃体基底外側核への恐怖記憶の形成を促進することを示唆している。[ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]
可塑性と学習は、代謝型グルタミン酸受容体（mGluR）によっても調節される。mGluRタンパク質は調節機能を持ち、ヘッブ型プロセスに直接関与しないと考えられる。これは、これらの受容体がシナプスの脱分極に寄与しないためである。また、ヘッブ型プロセスに関与する受容体によって活性化されることもない。さらに、シナプス前およびシナプス後の神経活動を検出することもない。しかし、外側扁桃体および基底核におけるグループI mGluRの活性化は、カルシウムイオンの流入をもたらすことにより、恐怖条件付けの獲得、軽減、および増幅を促進する。
研究によると、両側扁桃体の損傷[ 15 ]は主に恐怖の認識に影響を与えることが示されています。アンドリュー・J・カルダーとアンドリュー・W・ヤングが行った特定の研究では、被験者に幸福から驚き、恐怖、悲しみ、嫌悪、怒りまで、さまざまな表情のモーフィング画像を分類させました。対照群の被験者はこれらの画像を最も近い表情に分類しましたが、両側扁桃体に損傷のある被験者はこの課題、特に恐怖を示す表情の認識に問題がありました。両側扁桃体に損傷のある被験者は幸福と悲しみを区別することに問題はありませんでしたが、怒りと恐怖の表情を区別することができませんでした。[ 16 ]
しかし、ラルフ・アドルフスが行った実験では、恐怖認識障害のメカニズムが解明されました。アドルフスは、稀な両側扁桃体損傷を持つ被験者が、顔の目の領域を見ることができないため、恐怖の表情を識別できないことを発見しました。被験者に表情のある顔の目の領域を直接見るように指示すると、被験者は顔の恐怖の表情を認識できるようになりました。[ 17 ]扁桃体は恐怖の認識において重要な役割を果たしていますが、さらなる研究では、機能的な扁桃体が存在しない場合でも恐怖学習をサポートできる代替経路が存在することが示されています。[ 18 ]風間による研究でも、扁桃体が損傷している場合でも、患者が安全の合図と恐怖の違いを区別できることが示されています。[ 19 ]
条件刺激に関する研究は数多く行われており、光の点滅などの中性刺激と電気ショックをラットに与えることで、無条件反応である恐怖を引き起こす。中性刺激を再び与えて、ラットが恐怖反応を示すかどうかを調べる。しかし、恐怖反応には多くの行動が伴うため、条件刺激を与えたときにどのような行動が現れるかを確認することが重要である。[ 2 ]
最初は、視覚刺激はまず視床で受け取られ、潜在的な危険のために扁桃体に伝達されます。視床はまた、情報を視覚皮質に伝達し、刺激が潜在的な脅威となるかどうか処理されます。そうであれば、この情報は扁桃体に伝達され、筋肉の収縮、心拍数と血圧の上昇が始まり、交感神経経路が活性化されます。中立的な視覚刺激の提示は、聴覚などの別の情報チャネルによって誘発される恐怖や緊張感の知覚を強めることが示されている。[ 20 ] [ 21 ]ル・ドゥーの研究から、音刺激は聴覚視床から中心核に直接伝達されないことが示されている。[ 15 ]
恐怖の知覚はさまざまな刺激によって引き起こされ、生化学的には上述のプロセスが関与しています。言語と視覚情報の相互作用の神経相関は、Roel Willems らによって研究されています。 [ 22 ]この研究は、感情の知覚において視覚情報と言語情報がどのように相互作用するかを観察することから成ります。映画理論から、中立的な視覚シーンの提示が、言語などの別の情報チャネルによって引き起こされる恐怖やサスペンスの知覚を強めるという一般的な現象が借用されました。この原理は、中立的な視覚刺激の存在下で恐怖の知覚が存在し、増幅されるという形で適用されました。主なアイデアは、視覚刺激が、文脈（つまり文）で説明されていることを微妙に示唆し、具体化することによって、刺激（つまり言語）の恐怖の内容を強めるということです。右前側頭極の活性化レベルが選択的に増加しており、視覚情報や言語情報などの領域を横断する感情情報の結合機能として機能していると考えられている。[ 23 ]
さまざまな種類の感情や覚醒レベルへの曝露も、感情価と覚醒レベルの相互作用として知られる相互作用を通じて痛みに影響を与えるようです。この反応では、覚醒レベルが低い人が経験する否定的な感情は痛みを増強する傾向があり、覚醒レベルが高い否定的な感情価の感情は痛みの知覚を低下させることが観察されています。覚醒レベルが低い場合、不安などの反応的な感情が含まれ、覚醒レベルが高い場合、恐怖などの感情が含まれます。[ 24 ]