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| エイリアス | LINGO1、LERN1、LRRN6A、UNQ201、ロイシンリッチリピートおよびIgドメイン含有1、MRT64 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：609791; MGI : 1915522;ホモロジーン: 41891;ジーンカード：LINGO1; OMA :LINGO1 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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ロイシンリッチリピートおよび免疫グロブリン様ドメイン含有タンパク質1 [5] は、 LINGO-1としても知られ、ヒトのLINGO1遺伝子によってコードされるタンパク質です。 [6] [7]これは、中枢神経系の生物学において重要な役割を果たすことが知られているロイシンリッチリピートタンパク質ファミリーに属します[8] 。LINGO-1は、レチキュロン4受容体としても知られるNogo（神経突起伸展阻害剤）受容体の機能成分です。
BIIB033 [9]などのLINGO-1拮抗薬は、タンパク質によって引き起こされる神経損傷後の生存率を大幅に改善し、制御する可能性があることが示唆されている。 [10]
構造
ヒトLINGO-1は、614アミノ酸からなる1型膜貫通タンパク質である。34残基のシグナル配列に続いて、LRR（ロイシンリッチリピート）ドメイン、Ig（免疫グロブリン様）ドメイン、ストークドメイン、膜貫通領域、および短い細胞質テールが続く。膜貫通タンパク質であるため、主に細胞膜上に存在します。[11]
LINGO-1 構造は、ロイシンを多く含む反復 Ig 複合フォールドにより、結晶形態でも溶液状態でも非常に安定していることが示されています。テトラマーは細胞膜に対して非常に大きな表面積を持っているため、効率的で安定した結合プラットフォームとして機能し、NgR、p75、TROY 複合体との相互作用を促進すると考えられます。[引用が必要]
細胞外ドメイン
細胞外ドメインは、シグナル配列、N末端およびC末端キャッピングドメイン間に含まれる11個のLRRモチーフ、および免疫グロブリン様（IgC2）ドメインで構成されています。[7] [12] C末端LRRドメインは、このドメインと相互作用するタンパク質のスクリーニングにおいてタンパク質の機能に不可欠です。構造とLINGO-1特性の生物物理学的分析により、タンパク質のLRR-Ig複合フォールドがタンパク質を円形のリング状に会合させ、溶液中および結晶中で閉じた安定した四量体を形成することが明らかになりました。
細胞内ドメイン
タンパク質の細胞内部分は膜貫通領域と38残基の細胞質尾部から構成されています。細胞内シグナル伝達に重要な591残基目に、標準的な上皮成長因子受容体（EGFR）様チロシンリン酸化部位が含まれています。[13]
共受容体
LINGO-1は、Nogo受容体シグナル伝達複合体内のリガンド結合Nogo-66受容体（NogoR）と相互作用する共受容体である。 [12] Nogo受容体複合体は、Nogo-66がその受容体に結合すると形成される。[14]
LINGO-1は、 RTN4R / NGFRおよびRTN4R / TNFRSF19と三量体複合体を形成するホモ四量体です。
翻訳後修飾
LINGO-1には、シスまたはトランス、他のパートナー、またはガングリオシドとの自己相互作用能力に悪影響を及ぼす可能性のあるN-グリコシル化部位がいくつか含まれています。 [15]また、高マンノースグリカンも含まれています。
組織分布
LINGO-1は、ほぼ中枢神経系（CNS）でのみ発現しています。脳、ニューロン、オリゴデンドロサイトに存在します。LINGO-1 mRNAは、胎児期と出生後の両段階で中枢神経系でほぼ独占的に発現しています。これはニューロンの細胞膜を標的としていますが、他の細胞内区画に少量のタンパク質が存在する可能性もあります。[16]最も高い発現は、感覚運動機能、認知、作業記憶に関与する大脳皮質、長期記憶と多感覚情報の符号化と検索を担う海馬、ストレス反応に関与する扁桃体、および脳の残りの部分でより一定かつ基本的なレベルの発現を示す視床などの特定の成人の脳領域で見られます。 [17]
機能と作用機序
LINGO-1 はロイシンを多く含む反復タンパク質であり、さまざまな細胞プロセスにおけるタンパク質間相互作用で重要な役割を果たし、神経細胞の分化や成長、軸索誘導や再生プロセスの調節などの重要な機能に関与していることが知られているため、その機能が神経系に関連していると推測するのは理にかなっています。[引用が必要]
LINGO-1は髄鞘形成の必須の負の調節因子である。NgR1 /Nogo-66（リガンド結合サブユニット）およびp75 （シグナル伝達サブユニット）で形成される三元複合体を介して軸索再生の阻害に関与していると考えられている。NgR1は膜貫通シグナル伝達のために共受容体に依存する。3つの主要なミエリン関連阻害因子は、Nogo、オリゴデンドロサイトミエリン糖タンパク質、およびミエリン関連糖タンパク質であり、これらはすべてこの三分子受容体複合体を共有する。阻害作用は、中枢神経系におけるMOG、MAGまたはNogo-66の存在に応答したRhoA - GTPの上方制御を介して達成される。 [12] LINGO-1はまた、RhoAの活性化を伴うが明らかにp75またはNgR1を必要としないメカニズムによって、 オリゴデンドロサイト前駆細胞の分化および髄鞘形成を 阻害する。
LINGO-1はWNK3キナーゼ活性を阻害することで神経アポトーシスの調節に関与している。LINGO-1の細胞外ドメインを阻害すると受容体キナーゼとLINGO-1の相互作用が阻害され、神経細胞の生存阻害が直接的に弱まることが分かっている。しかし、4つのWNKファミリーメンバーのうち、カスパーゼ3依存性経路で細胞生存を調節し、増加させることが分かっているのはWNK3のみである。[15] [18]
これらの成分がシグナル伝達プロセスをどのように制御するかを理解するために、ニューロンのアポトーシスを促進するための「血清欠乏モデル」（SD）の実験が設定されました。[引用が必要]研究によると、 LINGO1タンパク質のIgC2またはEGFRドメインを含む構造、またはNgR1アゴニストのように作用するNogo66のいずれかによる治療は、受容体と組み合わせると生理学的反応を開始し、SD下で一次培養された皮質ニューロンのアポトーシス率の増加をもたらします。[引用が必要]
さらに、セリン/スレオニンキナーゼWNK3の発現レベルを低下させる（RNA干渉（ShRNA ）による遺伝子サイレンシングを使用）か、そのキナーゼ活性を阻害すると、そのようなニューロンの生存に同様の影響がありました。Nogo66の副作用[19]は、LINGO1とWNK3の共会合を強化し、WNK3がLINGO1の細胞内ドメインに結合してWNK3キナーゼ活性を低下させることが証明されています。LINGO1はWNK3キナーゼ活性を阻害することで神経アポトーシスを促進します。[20]
シグナル伝達経路
LINGO-1はさまざまな補因子や補受容体と相互作用することができ、脳内の神経細胞の生存、軸索再生、オリゴデンドロサイトの分化、または髄鞘形成プロセスの調節に影響を及ぼすシグナル伝達経路の活性化につながる可能性があります。[21]
既知の相互作用としては、オリゴデンドロサイトミエリン糖タンパク質、Nogo-A（神経成長阻害因子）、ミエリン関連糖タンパク質などがあります。LINGO-1は膜貫通タンパク質とも相互作用します：EFGRとそのリガンド上皮成長因子（EFG）、脳由来神経栄養因子（BNDF）とその受容体、アミロイド前駆体タンパク質（APP）、トロポミオシン受容体キナーゼA（TrkA）。神経疾患や精神疾患に関与するタンパク質との相互作用は他にもあります：WNKリジン欠損タンパク質キナーゼ1（WNK1）、ミトゲン活性化タンパク質キナーゼ2/3（MEK 2/3）、細胞外シグナル減少キナーゼ5（ERK5）、RhoAなどです。[22]
神経疾患および精神疾患
LINGO-1は、ヒト染色体15番、より正確には15q24-26座に位置するLINGO-1遺伝子によってコード化されており、この領域は精神疾患、依存症、不安関連疾患の多くに根本的な影響を与えている。この領域のゲノム変化は、統合失調症、うつ病、自閉症、パニック障害、不安症などの疾患の要因となり得る。[23]
Lingo-1転写産物の高発現が確認できた脳領域は、脊髄損傷、外傷性脳損傷、多発性硬化症（MS）、パーキンソン病、本態性振戦（ET）、アルツハイマー病、てんかん、緑内障（中枢神経系疾患）などの神経疾患と精神疾患の両方、ならびにストレス障害やパニック障害、統合失調症、健忘症にも深く関与していることが分かっています。[17]これらの神経疾患におけるLingo-1の役割は、神経突起伸展、オリゴデンドロサイトの分化および髄鞘形成を阻害する役割にあり、これらの損傷が内因性か外因性のプロセスによるかにかかわらず、神経系が損傷した領域の再生を困難にします。
脊髄損傷
脊髄損傷は、運動と感覚活動を制御する機能を持つ軸索路の損傷をもたらします。このタンパク質は、損傷後の青年期ラットの脊髄のこの軸索路で発見されました。さらに、損傷後14日目にLingo-1 mRNAレベルの5倍の増加が検出されました。Lingo-1の可溶性形態であるLingo-1-Fcも、Lingo-1のNgRへの結合を阻害することでLingo-1シグナル伝達経路に拮抗することが示されており、その結果、脊髄の側方半切断後のラットの機能回復が大幅に改善されました。[17]
本態性振戦とパーキンソン病
最も一般的な神経疾患の1つである本態性振戦は、姿勢振戦と動作振戦を特徴とする。最近の研究では、この疾患に罹患している人の約20％で小脳のタンパク質LINGO1が増加していることが示されており、LINGO1と本態性振戦を関連付けることで、より効果的な対症療法と治療法の開発につながる可能性がある。[24] [25] [26]
LINGO-1 ゲノムには、本態性振戦と有意に関連し、病状を発症するリスクを高める変異体 (rs9652490) のマーカーが存在することが判明しました。
加齢に伴う運動障害でもあるパーキンソン病に関しては、死後のパーキンソン病脳の黒質と小脳[27]で対照群と比較してLINGO-1のレベルがより上昇していることが発見されました。Dudem et al., (2020) [27]はまた、LINGO1が大きなコンダクタンス、Ca2+活性化（BK）チャネルの新規調節サブユニットであることを実証しました。パーキンソン病患者におけるドーパミンニューロンの生存と行動異常は、LINGO-1の過剰発現によるものと考えられています。[17]
外傷性脳損傷
外傷性脳損傷は、大脳皮質や海馬などの脆弱で繊細な領域の脳細胞の壊死およびアポトーシス死を伴い、これらの領域では、発達段階と成人段階の両方で Lingo-1 が発現することが知られています。RhoAシグナル伝達は、ニューロン抑制タンパク質に対するニューロンの応答と、損傷した軸索の再生 (または活性化の場合は再生の欠如) に主に関与しています。 受容体 Lingo-1 は RhoA を刺激し、これがROCK (RhoA キナーゼ) を活性化し、次にこれがLIM キナーゼを刺激し、これがコフィリンを刺激して、細胞のアクチン細胞骨格が効果的に再編成されます。 ニューロンの場合、この経路が活性化されると成長円錐が崩壊し、神経経路と軸索の成長と修復が阻害されます。 この経路をそのさまざまな構成要素によって阻害すると、通常、ある程度の再髄鞘形成が改善されます。[28] Lingo-1の拮抗薬としてLingo-1-Fcを使用すると、RhoAの活性化が阻害されることが示されています。この可溶性Lingo-1はLingo-1とNgRの相互作用を阻害できるため、RhoAの阻害はLingo-1/NgR/p75またはTROY複合体のレベルで起こると考えるのが妥当であり、Lingo-1が再髄鞘形成の欠如、神経および軸索損傷の修復などに非常に重要な役割を果たしているという結論に至ります。[17]
統合失調症
前述のように、ロイシンリッチリピートおよび免疫グロブリンドメイン含有タンパク質 (Lingo-1) は、髄鞘形成および神経突起伸長の重要な負の調節因子です。髄鞘形成と神経突起伸長はどちらも脳の成熟中に発生し、統合失調症が初めて発現するのは、脳の発達のこの後期 (青年期および成人初期) です。実際、髄鞘形成は青年期後期にピークに達し、統合失調症の発症と一致します。したがって、脱髄および神経突起伸長の阻害による Lingo-1 の過剰な作用は、この疾患の考えられる原因の 1 つである可能性があります。
この疾患の病態生理学において著しく障害される脳領域は、海馬と背外側前頭前野である。そのため、統合失調症患者のこれらの脳領域を研究するための臨床研究が進められている。統合失調症患者のミエリン分率は健常者よりも低いという仮説を調査するために、ミエリンを分析できる磁気共鳴分光法（MRS）と呼ばれる技術が使用される。この研究では、統合失調症患者の脳のこれら2つの領域で実際に髄鞘形成の機能不全プロファイルが報告されている。[29]
その後、統合失調症患者と健常者の間で、これら2つの脳領域（海馬と背外側前頭前野）におけるタンパク質Lingo-1のレベルを比較するための死後研究が行われた。実際、統合失調症患者では対照群よりもLingo-1のレベルが有意に高いことが示された。 [30]
これを考慮すると、統合失調症と脱髄の間には明らかな関係があり、したがってこの病気はLingo-1タンパク質に関連している。この病気の効果的な治療法は、ミエリンの不足を補い、病気を回避できるAnti-Lingo-1などのLingo-1拮抗薬の使用である可能性が高い。したがって、この治療法はまだ開発と研究の段階にある。[31]
多発性硬化症
多発性硬化症は、若年成人に最も多くみられる神経疾患の 1 つで、脳と脊髄の持続的な炎症により中枢神経系(CNS) のミエリンの破壊と損傷が起こります。この脱髄により、軸索のミトコンドリア機能不全が起こり、軸索の変性が進むことが分かっています。これらの損傷により、CNS の伝達能力と容量が損なわれ、身体、精神、さらには精神病的症状を含むさまざまな症状を引き起こします。再髄鞘化の最良の方法は、損傷部位で内因性の成人前駆細胞を成熟したオリゴデンドロサイトへと分化させることです。これらの前駆細胞は、オリゴデンドロサイト前駆細胞 (OPC) と呼ばれます。MS の初期段階では再髄鞘化が成功し、効率的に達成できますが、後期および進行段階では達成できないことが分かっています。Lingo-1 に関しては、そのシグナル伝達経路が、Notch および Wnt と同様に OPC 分化の負の調節因子であることが分かっています。
Lingo-1拮抗薬は、このタンパク質によって阻害されていたOPC分化を刺激することで、中枢神経系における再髄鞘形成を促進することができる。これは、抗体抗LINGO-1（BIIB033 ）などの拮抗薬でLingo-1を標的とすることでオリゴデンドロサイトの分化が大幅に増加したといういくつかの実験で確認されている。[32]
緑内障
緑内障は、視神経乳頭の形態学的変化、ひいては患者の視野の変化などの特徴を特徴とする眼疾患群である。緑内障には、開放隅角緑内障と閉塞隅角緑内障の2つの主なタイプがある。RGC（網膜神経節細胞）とその軸索の喪失により、視野が失われる。シナプスの区画化変性の存在を裏付ける証拠も増えている。この疾患の最初の症状は通常、眼圧亢進であることがわかっている。眼圧の上昇は、網膜の神経RCG変性を引き起こす緑内障の病因として特定されている。[33]
LINGO1 は正常な網膜で発現していることがわかり、ラットの慢性緑内障モデルで眼圧亢進を誘導した後、RCG でアップレギュレーションされました。したがって、LINGO1 はニューロンの生存、軸索再生、およびオリゴデンドロサイトの分化の負の調節因子として機能します。LINGO1 はTrkAと結合し、in vitro でオリゴデンドロサイトによる髄鞘形成を阻害します。さらに、BDNF受容体およびTrkBに結合し、眼圧亢進誘導後の BNDF の結合による TkrB の活性化を阻害します。
RCGの神経保護
BDNFはRGCの発達期および成人期の両方で重要な生存因子であるにもかかわらず、BDNFはRCGの生存率をわずかに高めるだけであり、[33]強膜静脈焼灼術後の高血圧眼における損傷したRCGを有意に「救う」ことはできません。LINGO1の負の調節機能はBDNFの限定的な神経保護効果に関与している可能性があり、LINGO1機能を阻害することでその効果を逆転させることができる可能性があります。
LINGO-1はBDNF/TrKBシグナル伝達経路を介してTrkB活性化を負に制御し、抗LINGO-1はBDNF/TrkBの活性化を介して神経保護効果を発揮する。[34] [35]
BDNFとBII003（LINGO1拮抗薬）単独よりも、両者の併用療法の方が、眼圧亢進誘導後のRCG神経保護効果が長期にわたり得られる。結論として、BII033は緑内障における神経保護を促進する魅力的な治療戦略となる可能性がある。[33]
敵対者
リンゴ-1の活性を阻害することは、神経変性疾患の治療においていくつかの潜在的な応用が期待される。[22] [36]
（髄鞘は神経細胞（軸索）を覆って保護する脂質保護膜です。この膜は神経信号の迅速かつ正確な伝達を可能にします。多発性硬化症ではこの髄鞘が破壊され、神経信号伝達の悪化につながります。この保護膜である髄鞘が剥がれると、ニューロンのアポトーシスにつながり、軸索が徐々に死滅し、この病気の特徴である筋肉のけいれんや麻痺を引き起こします。 [37]）
アンチリンゴ-1 (BIIB033)
抗リンゴ-1（BIIB033）はリンゴ-1タンパク質に特異的なモノクローナル抗体であり、再髄鞘形成（軸索上の新しいミエリン形成）と神経保護を促進するように設計されています。[20] [38] リンゴ-1タンパク質は、軸索を取り囲むミエリン形成細胞、オリゴデンドロサイトの働きを阻害します。その拮抗薬である抗体抗リンゴ-1は、このタンパク質を阻害し、ミエリンの修復も可能と考えられます。
抗リンゴ-1抗体薬（BIIB033）の臨床試験は、すでに完了しているか、進行中である。[39] 急性視神経炎（AON）は、神経線維内の損傷と視神経内のミエリン損失を伴う疾患である（通常は片方の目が影響を受け、炎症を特徴とする）。[40]急性視神経炎に対するBIIB033の効果を研究する臨床試験が1つある。[41]研究全体を通して、視神経伝導潜時（信号が網膜から脳の視覚皮質に伝わるまでの時間）が測定された。[42]視神経炎患者の約半数が後に多発性硬化症を発症するため、BIIB033抗体治療は前者の疾患にも検討されている。抗リンゴ-1は神経変性を避けるために必要なミエリンを生成すると考えられている。[9]
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