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| エイリアス | WNK1、HSAN2、HSN2、KDP、PPP1R167、PRKPSK、p65、WNKリジン欠損タンパク質キナーゼ1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：605232; MGI : 2442092;ホモロジーン: 14253;ジーンカード：WNK1; OMA :WNK1 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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WNK（リジン欠損タンパク質キナーゼ1）は、 WNK1としても知られ、 WNK1 遺伝子によってコードされる酵素です。[5] [6] [7] [8] [9] WNK1はセリン-スレオニンタンパク質キナーゼであり、「リジン/ Kなし」キナーゼWNKファミリーの一部です。[5] [6] [7] [9] WNK1の主な役割は、腎臓内にある塩化ナトリウム共輸送体（NCC）、基底外側Na-K-Cl共輸送体（NKCC1）、塩化カリウム共輸送体（KCC1 ）などの陽イオン-Cl共輸送体（CCC）の調節です。[5] [6] [9] CCCはイオンの恒常性を仲介し、細胞内外にイオンを輸送することで血圧を調節します。[5]その結果、 WNK1変異は血圧障害/疾患に関与していることが判明しており、その代表例が家族性高カリウム血症性高血圧症（FHHt）である。[5] [6] [7] [8] [9]
構造
WNK1タンパク質は2382個のアミノ酸（分子量230 kDa）で構成されています。[8]このタンパク質には、短いN末端ドメイン内に位置するキナーゼドメインと長いC末端テールが含まれています。[8]キナーゼドメインは、 MEKKタンパク質キナーゼファミリーといくつかの類似点があります。[8] WNKファミリーのメンバーとして、キナーゼの触媒リジン残基は、グリシンループのベータストランド2に独自に位置しています。[8] キナーゼ活性を持つためには、WNK1は活性化ループにあるセリン382残基を自己リン酸化する必要があります。 [8] [5]さらに、別の部位（Ser378）でのリン酸化はWNK1の活性を高めます。[5]自己阻害ドメインは、WNK1と他のWNKとの相互作用に必要なHQドメインとともにC末端ドメイン内に位置しています。 [5] [6] [7] [8] WNK間の相互作用は機能において重要な役割を果たしており、HQドメインを欠く WNK1変異体はキナーゼ活性も欠いている。
関数
WNK1遺伝子は、遠位ネフロンで発現する細胞質 セリン-スレオニンキナーゼをコードします。[5] [ 6] [8]研究により、WNK1は複数のCCCを活性化できることが示されています。 [5] [6 ]しかし、WNK1はCCC自体を直接リン酸化するのではなく、他のセリン-スレオニンキナーゼ、すなわちSterile20関連プロリンアラニンリッチキナーゼ（SPAK）と酸化ストレス応答キナーゼ1（OXSR1）をリン酸化します。[6] [5] [7] SPAKの触媒ドメインにあるTループのリン酸化はSPAKを活性化し、CCCのN末端ドメインのリン酸化に進みます。[5] [6]したがって、WNK1はSPAK / OSR1の上流調節因子として間接的にCCCを活性化します。[5] [6] [7]
ナトリウムの再吸収
遠位尿細管（DCT）において、WNK1はNCCの強力な活性化因子であり、ナトリウムの再吸収を増加させて血圧を上昇させます。[5] [6] [7] FHHtで発見されたWNK1変異体はイントロン1内に大きな欠失があり、全長WNK1の発現が増加します。 [5] [6] [7] [8] WNK1の増加はNCCの活性化の増加につながり、 FHHtに関連する高血圧を促進します。[5] [6] [7] [8] WNK1は血清およびグルココルチコイド誘導性タンパク質キナーゼSGK1を活性化し、上皮性ナトリウムチャネル（ENaC）の発現を増加させ、これもナトリウムの再吸収を促進します。[6]
カリウム分泌
WNK1は、皮質集合管（CCD）と結合尿細管（CNT）にあるカリウムチャネルを制御します。[6]腎外髄質カリウム1（ROMK1）と大コンダクタンスカルシウム活性化カリウムチャネル（BKCa）は、カリウム分泌の2つの主要なチャネルです。[6] WNK1は、インターセクチン（ITSN1）との潜在的な相互作用によって、間接的にROMK1のクラスリン依存性エンドサイトーシスを刺激するため、キナーゼ活性は必要ありません。[6] ROMK1制御のもう1つの考えられるメカニズムは、クラスリンアダプター分子である常染色体劣性高コレステロール血症（ACH）を介したものです。[6] WNK1によるACHリン酸化は、エンドサイトーシスを誘発するクラスリン被覆ピットへのROMK1の転座を促進します。[6] WNK1は、リソーム分解につながる細胞外シグナル制御キナーゼ（ERK1およびERK2）の作用を阻害することで、間接的にBKCaを活性化する可能性がある。[6]
細胞容積調節
NKCC1/2 共輸送体は細胞内 Cl −濃度によって制御されます。[9]研究では、Cl −濃度と NKCC1/2 機能を結び付ける重要なエフェクターとして WNK1 が指摘されています。 [5] [9]細胞収縮を引き起こす高張性(細胞外 Cl − が高い) 条件下では、未知のメカニズムにより WNK1 の発現がアップレギュレーションされ、体積減少に対抗します。[ 5] WNK1 の増加は SPAK/OSR1 の活性化につながり、それがその後のリン酸化を介して NKCC1/2 を活性化します。[5] [9] NKCC1/2 は Na +、K +、および Cl −イオンの細胞内への流入を促進し、それによって細胞内への水の流入を引き起こします。[5]逆の状況、つまり低張性(細胞外 Cl − が低い) 条件が細胞の膨張を誘発する場合、WNK1 は阻害されます。[5] [5]共輸送体はK +イオンとCl -イオンの排出を促進し、細胞外への水分の流出を引き起こし、腫れを抑えます。[5]
脳内のWNK1
成熟した脳では、GABA神経伝達物質はニューロンシグナル伝達に使用される主要な抑制シグナルを表します。[5] GABAはCl −イオンチャネルであるGABA A受容体を活性化します。 [5] Cl −イオンはニューロンに入り、過分極とシグナル伝達の抑制を引き起こします。[5]しかし、脳の発達中、GABA A活性化によりCl −イオンがニューロンから出て、ニューロンが脱分極します。[5]したがって、GABAは発達中の興奮性神経伝達物質です。[5] WNK1は、NKCC1およびKCCとの相互作用を介して、興奮性から抑制性のGABAシグナル伝達への発達的スイッチに関与しています。[ 5] WNK1はSPAK/OSR1をリン酸化します。SPAK/OSR1は次にKCC2をリン酸化して、発達中に細胞からCl −イオンが流出するのを阻害します。 [5]
WNK1の調節
Cl −イオンとK +イオンの濃度は、WNK1活性の調節に大きな役割を果たします。[5] [9] DCTでは、K +イオンの血漿濃度がネフロン内のCl −イオン濃度に影響を及ぼすと考えられています。 [5] [9]血漿K +濃度が高いと、WNK1活性が低下し、Cl −イオンがNCCを介してネフロンに入るのを防ぎます。 [5] [9]血漿K +濃度が低い 場合はその逆のことが起こり、WNK1活性の増加によりNCC活性が高まり、Cl −イオンの再吸収が促進されます。[5] [9]ネフロン内にCl −イオン が豊富にあると、 WNK1の触媒ドメインにCl −イオンが結合することでWNK1活性が阻害されます。 [5] [9]
さらに、WNK1とWNK4は相互作用してヘテロ二量体を形成し、WNK1の機能を阻害する可能性がある。 [7] [6 ]ヘテロ二量体からWNK4が放出されると、WNK1モノマーが別のWNK1モノマーに結合して活性化が促進される。[6] [7] WNK1の機能は、WNK1が分解されると阻害されることもある。WNK1のユビキチン化を担う酵素は、ケルチ様3（KLHL3）とカリン3（CUL3）の2つである。[7] [6] [10] KLHL3は、WNK1とカリン3の相互作用を促進するアダプタータンパク質として機能し、カリン3はユビキチン分子をWNK1に結合させるE3ユビキチンリガーゼを含む複合体を形成している。[7]ユビキチン化されたWNK1は、その後プロテアソーム分解を受ける。[7] [6] [10]
臨床的意義
WNK1には、ゴードン高カリウム血症高血圧症候群（偽性低アルドステロン症II型、高血圧を特徴とし、家族性高カリウム血症高血圧（FHHt）とも呼ばれる）[5] [7] [8]および先天性感覚神経障害（HSAN II型、末梢感覚神経の喪失による痛覚、触覚、熱感の喪失を特徴とする）に関連する変異がある。[ 5] [11]
比較ゲノム学
この遺伝子は4つの関連するタンパク質キナーゼ（WNK1、 WNK2、WNK3、WNK4 ）のグループに属します。[5] [7] [8]
このタンパク質の相同体は、シロイヌナズナ、線虫、クラミドモナス、ブドウのほか、ダニオ・レリオやテニオピギア・グッタタなどの脊椎動物にも見つかっている。[7]
参考文献
- ^ abc GRCh38: Ensembl リリース 89: ENSG00000060237 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000045962 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ 「Human PubMed Reference:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ 「マウス PubMed リファレンス:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
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