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| エイリアス | LHCGR、HHG、LCGR、LGR2、LH/CG-R、LH/CGR、LHR、LHRHR、LSH-R、ULG5、黄体形成ホルモン/絨毛性ゴナドトロピン受容体 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム: 152790; MGI : 96783;ホモロジーン: 37276;ジーンカード：LHCGR; OMA :LHCGR - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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黄体形成ホルモン/絨毛性ゴナドトロピン受容体( LHCGR ) は、ルトロピン/絨毛性ゴナドトロピン受容体( LCGR ) または黄体形成ホルモン受容体( LHR ) とも呼ばれ、主に卵巣と精巣に存在する膜貫通受容体ですが、子宮や乳房などの多くの性腺外臓器にも存在します。この受容体は、黄体形成ホルモン(LH) と絨毛性ゴナドトロピン (ヒトのhCGなど)の両方と相互作用し、G タンパク質共役受容体(GPCR) を表します。生殖中のホルモン機能には、この受容体の活性化が必要です。
LHCGR遺伝子
LHCGR遺伝子はヒトの染色体2p21にあり、FSH受容体遺伝子の近くにあります。70kbpで構成されています（FSHRは54kbpです）。[5]この遺伝子はFSH受容体やTSH受容体の遺伝子に似ています。
受容体構造
LHCGRは674個のアミノ酸から構成され、糖化の程度に応じて分子量は約85～95kDAである。[6]
他のGPCRと同様に、LHCG受容体は7つの膜貫通ドメインまたは膜貫通ヘリックスを有する。[7]受容体の細胞外ドメインは高度に グリコシル化されている。これらの膜貫通ドメインには2つの高度に保存されたシステイン残基が含まれており、これがジスルフィド結合を形成して受容体構造を安定化させる。膜貫通部分はロドプシンファミリーのGPCRの他のメンバーと高い相同性を示す。[8] C末端ドメインは細胞内かつ短く、リン酸化される可能性のあるセリンおよびスレオニン残基 が豊富である。
リガンド結合とシグナル伝達
LHが膜貫通受容体の外側部分に結合すると、シグナル伝達が起こる。このプロセスにより、ヘテロ三量体Gタンパク質が活性化される。LHが受容体に結合すると、その構造が変化する。活性化された受容体は、 GTPのGタンパク質への結合とそれに続く活性化を促進する。GTP結合後、Gタンパク質ヘテロ三量体は受容体から分離して分解する。αサブユニットGsはアデニル酸シクラーゼに結合し、cAMPシステムを活性化する。[9]
受容体分子は活性状態と不活性状態の間の構造平衡で存在すると考えられています。LH (または CG) が受容体に結合すると、平衡は受容体の活性形態の方向にシフトします。細胞が LH に反応するには、受容体部位のごく一部 (≈1%) が活性化されるだけで十分です。
cAMP依存性タンパク質キナーゼによるリン酸化
サイクリック AMP 依存性タンパク質キナーゼ (タンパク質キナーゼ A ) は、LHCG 受容体による G タンパク質 Gs の活性化によって生じるシグナルカスケードによって活性化されます。活性化された Gs は酵素アデニル酸シクラーゼに結合し、サイクリック AMP (cAMP) の生成につながります。サイクリン AMP 依存性タンパク質キナーゼは、2 つの調節サブユニットと 2 つの触媒サブユニットを持つ四量体として存在します。cAMP が調節サブユニットに結合すると、触媒ユニットが放出され、タンパク質のリン酸化を開始して生理作用を引き起こします。サイクリック AMP はホスホジエステラーゼによって分解され、5'AMP を放出します。タンパク質キナーゼ A の標的の 1 つは、サイクリック AMP 応答エレメント結合タンパク質 ( CREB ) です。これは、サイクリック AMP 応答エレメント (CRE) と呼ばれる特定の DNA 配列との直接相互作用を介して細胞核内のDNAに結合します。このプロセスにより、遺伝子転写が活性化または不活性化されます。[5]
シグナルは cAMP の関与とその結果生じるリン酸化によって増幅されます。このプロセスはプロスタグランジンによって変更されます。関与するその他の細胞調節因子には、ホスホリパーゼ C活性化によって調節される細胞内カルシウム濃度、一酸化窒素、およびその他の成長因子があります。
LHCGRには他のシグナル伝達経路も存在する。[6]
アクション
LHCG受容体の主な機能はステロイド生成の調節です。これは、シトクロムP450ファミリーの一員であるコレステロール側鎖切断酵素の細胞内レベルを上昇させることによって達成されます。これにより、テストステロンやエストロゲンを含む多くのステロイドホルモンを生成するために必要なアンドロゲン前駆体へのコレステロールの変換が増加します。[10]
卵巣
卵巣では、LHCG受容体は卵胞の成熟と排卵、および黄体機能に必要です。その発現には、FSHとエストラジオールによる適切なホルモン刺激が必要です。LHCGRは、顆粒膜細胞、莢膜細胞、黄体細胞、および間質細胞に存在します[6]妊娠が進行している場合、LCGRは絨毛性ゴナドトロピンのレベルの増加によって再刺激されます。その結果、黄体機能が延長し、内分泌環境が妊娠初期をサポートします。
精巣
男性では、LHCGR はテストステロンの生成に重要であり、精子形成をサポートするライディッヒ細胞上に確認されています。
胎児ライディッヒ細胞はアンドロステンジオンを生成し、これが胎児セルトリ細胞でテストステロンに変換されて男性化を誘発するため、LHCGR の正常な機能は男性胎児の発育にとって非常に重要です。
性腺外
LHCGRは多くの種類の性腺外組織で発見されており、その生理学的役割はほとんど未解明のままである。そのため、受容体は子宮、精子、精嚢、前立腺、皮膚、乳房、副腎、甲状腺、神経網膜、神経内分泌細胞、および（ラット）脳で発見されている。[6]
受容体制御
アップレギュレーション
アップレギュレーションとは、膜上の受容体部位の数の増加を指します。エストロゲンと FSH は排卵に備えて LHCGR 部位をアップレギュレーションします。排卵後、黄体化した卵巣は着床がある場合に活性化できる LHCGR を維持します。男性でアップレギュレーションするには、細胞質内で LH 受容体を合成するための遺伝子転写が必要です。ダウンレギュレーションされた LH 受容体がアップレギュレーションされない理由としては、遺伝子転写の欠如、RNA からタンパク質への変換の欠如、ゴルジ体からの細胞膜を標的とした輸送の欠如などが挙げられます。
脱感作
LHCGR は、LH に一定時間さらされると、脱感作されます。このダウンレギュレーションの重要な反応は、タンパク質キナーゼによる細胞内 (または細胞質) 受容体ドメインのリン酸化です。このプロセスにより、Gs タンパク質が LHCGR から切り離されます。
ダウンレギュレーション
ダウンレギュレーションとは、受容体分子の数の減少を指します。これは通常、受容体のエンドサイトーシスの結果です。このプロセスでは、結合した LCGR ホルモン複合体がアレスチンに結合し、クラスリン被覆小窩に集中します。クラスリン被覆小窩はダイナミンをリクルートし、細胞表面から切り離されてクラスリン被覆小胞になります。クラスリン被覆小胞はエンドソームに加工され、その一部は細胞表面にリサイクルされ、残りはリソソームに標的化されます。リソソームに標的化された受容体は分解されます。長時間作用型アゴニストを使用すると、受容体のエンドサイトーシスが促進され、受容体集団がダウンレギュレーションされます。
変調器
LHCGR に対する抗体は LHCGR の活性を妨げる可能性があります。
LHCGR拮抗薬および作動薬
2019年には、黄体形成ホルモン受容体（BAY-298およびBAY-899）の強力かつ選択的な拮抗薬の発見が報告され、体内で性ホルモンレベルを低下させることができました。[11]後者は、構造ゲノムコンソーシアムによって定義された「寄贈化学プローブ」の品質基準を満たしています。[12]
最適化されたOrg 43553につながる一連のチエノピリミジンベースの化合物[13]は、最初の黄体形成ホルモン受容体作動薬として説明されました。[14] [15]
LHCGR異常
女性の機能喪失変異は不妊症につながる可能性がある。46,XYの個人では、重度の不活性化により胎児ライディッヒ細胞が反応せず男性化を妨げるため、男性偽性両性具有を引き起こす可能性がある。 [16]軽度の不活性化では、尿道下裂や小陰茎を引き起こす可能性がある。[6]
歴史
アルフレッド・G・ギルマン博士 とマーティン・ロッドベル博士は、 G タンパク質システムの発見により 1994 年のノーベル医学・生理学賞を受賞しました。
インタラクション
黄体形成ホルモン/絨毛性ゴナドトロピン受容体はGIPC1と相互作用することが示されている。[17]
参考文献
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さらに読む
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外部リンク
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