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| エイリアス | FSHR、FSHR1、FSHRO、LGR1、ODG1、卵胞刺激ホルモン受容体 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | OMIM : 136435; MGI : 95583; HomoloGene : 117; GeneCards : FSHR; OMA :FSHR - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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卵胞刺激ホルモン受容体またはFSH 受容体( FSHR ) は、卵胞刺激ホルモン(FSH)と相互作用する膜貫通受容体であり、 G タンパク質共役受容体(GPCR) を表します。その活性化は、FSH のホルモン機能に必要です。FSHR は、卵巣、精巣、子宮に存在します。
FSHR遺伝子
FSHR遺伝子はヒトの染色体2番p21に存在し、その遺伝子配列は約2,080ヌクレオチドから構成されています。[5]
受容体構造
FSHRは695個のアミノ酸から構成され、分子量は約76kDaです。[5]他のGPCRと同様に、FSH受容体は7つの膜貫通ドメインまたは膜貫通ヘリックスを有します。
- 受容体の細胞外ドメインには11個のロイシンリッチリピートが含まれており、グリコシル化されています。ホルモン結合サブドメインとそれに続くシグナル特異性サブドメインの2つのサブドメインがあります。[6] ホルモン結合サブドメインは高親和性ホルモン結合を担い、ヒンジループの位置335（sTyr）に硫酸化チロシンを含むシグナル特異性サブドメインはホルモン活性に必要です。[7]
- 膜貫通ドメインには、受容体構造を安定化するためにジスルフィド結合を形成する2つの高度に保存されたシステイン残基が含まれています。高度に保存されたAsp-Arg-Tyrトリプレットモチーフは、GPCRファミリーメンバー全般に存在し、シグナル伝達に重要である可能性があります。FSHRとそれに密接に関連する他の糖タンパク質ホルモン受容体メンバー（LHRとTSHR）では、この保存されたトリプレットモチーフは、Glu-Arg-Trp配列の変異体です。[8]
- C 末端ドメインは細胞内にあり、短く、リン酸化される可能性のあるセリンとスレオニン残基が豊富です。
リガンド結合とシグナル伝達
FSHRのLRR領域に最初に結合すると、FSHはその構造を変えて新しいポケットを形成します。次にFSHRはヒンジループからそのスルホチロシンをポケットに挿入し、7ヘリックス膜貫通ドメインを活性化します。[6]このイベントは、受容体に内部的に結合しているGsタンパク質を活性化するシグナルの伝達 につながります。FSHが結合すると、受容体の構造が変化し、Gタンパク質が機械的に活性化され、受容体から分離してcAMPシステムが活性化されます。[9] [10]
受容体分子は活性状態と不活性状態の間の構造平衡で存在すると考えられています。受容体への FSH の結合により、活性受容体と不活性受容体の間の平衡が変化します。FSH と FSH アゴニストは活性状態に有利なように平衡を変化させ、FSH アンタゴニストは不活性状態に有利なように平衡を変化させます。
cAMP依存性タンパク質キナーゼによるリン酸化
サイクリックAMP依存性タンパク質キナーゼ（タンパク質キナーゼA ）は、アデニル酸シクラーゼとサイクリックAMP （cAMP）を介して、Gsタンパク質（FSH受容体によって活性化された）からのシグナルチェーンによって活性化される。[9] [10]
これらのタンパク質キナーゼは、2つの調節ユニットと2つの触媒ユニットを持つ四量体として存在します。cAMPが調節ユニットに結合すると、触媒ユニットが放出され、タンパク質のリン酸化を開始し、生理作用を引き起こします。環状AMP調節二量体はホスホジエステラーゼによって分解され、5'AMPを放出します。細胞核 内のDNAは、環状AMP応答エレメント（CRE） を介してリン酸化タンパク質に結合し、遺伝子の活性化を引き起こします。[5]
シグナルは cAMP の関与とその結果生じるリン酸化によって増幅されます。このプロセスはプロスタグランジンによって変更されます。その他の細胞調節因子として、ホスホリパーゼ、一酸、その他の成長因子 によって変更される細胞内カルシウム濃度などがあります。
FSH受容体は細胞外シグナル制御キナーゼ（ERK）を活性化することもできる。[11]フィードバック機構では、これらの活性化キナーゼが受容体をリン酸化します。
アクション
卵巣では、FSH受容体は卵胞の発育に必要であり、顆粒膜細胞上に発現しています。[5]
男性では、FSH受容体は精子形成に重要な役割を果たすセルトリ細胞上に同定されています。[12]
FSHRは黄体期に子宮の分泌子宮内膜で発現します。 [13]
FSH受容体は、広範囲の発癌性腫瘍の血管表面に選択的に発現している。[14]
受容体制御
アップレギュレーション
アップレギュレーションとは、膜上の受容体部位の数の増加を指します。エストロゲンは FSH 受容体部位をアップレギュレーションします。次に、FSH は顆粒膜細胞を刺激してエストロゲンを生成します。このエストロゲンと FSH の相乗作用により、卵巣での卵胞の成長と発達が可能になります。[引用が必要]
脱感作
FSHRは、FSHに一定時間さらされると脱感作される。このダウンレギュレーションの重要な反応は、タンパク質キナーゼによる細胞内（または細胞質）受容体ドメインのリン酸化である。[15]このプロセスにより、Gsタンパク質がFSHRから切り離される。脱感作のもう1つの方法は、cAMPシステムの制御ユニットと触媒ユニットを切り離すことである。[引用が必要]
ダウンレギュレーション
ダウンレギュレーションとは、受容体部位の数の減少を指します。これは、結合した FSHR 部位を代謝することで実現できます。結合した FSH 受容体複合体は、横方向の移動によって「被覆ピット」に運ばれ、そこでそのようなユニットが濃縮され、クラスリンのフレームワークによって安定化されます。切り離された被覆ピットは内部化され、リソソームによって分解されます。タンパク質が代謝されるか、受容体がリサイクルされる可能性があります。
変調器
FSHR に対する抗体は FSHR の活動を妨げる可能性があります。
FSH異常
卵巣過剰刺激症候群の患者の中には、FSHR遺伝子に変異があり、ゴナドトロピン刺激に対してより敏感になっている患者もいる。 [16]
46XX性腺形成不全症の女性は、高ゴナドトロピン性性腺機能低下症を伴う原発性無月経を 経験する。46XX性腺形成不全症には、FSH受容体の異常が報告されており、性腺機能低下症の原因であると考えられている形態がある。[17]
多型はFSH受容体集団に影響を及ぼし、体外受精のためにFSH薬を投与されている不妊女性の反応を悪化させる可能性がある。[18]
FSHR遺伝子の選択的スプライシングは男性の不妊症に関与している可能性がある[19]
リガンド
FSHRの小分子正アロステリックモジュレーターが開発されている。 [20]
歴史
アルフレッド・G・ギルマン とマーティン・ロッドベルは、「Gタンパク質の発見と細胞内のシグナル伝達におけるこれらのタンパク質の役割」により1994年のノーベル医学生理学賞を受賞した。 [21] [22]
参照
参考文献
- ^ abc GRCh38: Ensembl リリース 89: ENSG00000170820 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000032937 – Ensembl、2017 年 5 月
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