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| エイリアス | LECT2、chm-II、chm2、白血球由来ケモタキシン2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：602882; MGI : 1278342;ホモロジーン: 1730;ジーンカード：LECT2; OMA :LECT2 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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白血球由来ケモタキシン2（LECT2）は、1996年に初めて好中球の走化性因子として記述されたタンパク質で、 in vitroアッセイシステムでヒト好中球を刺激して方向性のある動きをさせます。このタンパク質は、フィトヘマグルチニン活性化ヒトT細胞白血病SKW-3細胞の培養物から検出され、精製されました。 [5]その後の研究では、LECT2はヘパトカイン、つまり肝臓の肝細胞によって生成され循環に放出され、他の細胞の機能を調節する物質であると定義されています。これは肝細胞由来のホルモンのようなシグナル伝達タンパク質です。 [ 6] [7]
LECT2 は、ゼブラフィッシュから人間まで、幅広い動物種の血液やその他の組織で検出されています。さらに、これらの組織における LECT2 のレベルは、さまざまな疾患に応じて変化することがよくあります。これらの発見は、LECT が進化的に保存されたタンパク質であり、1 つ以上の重要な機能を持ち、さまざまな疾患に関与している可能性があることを示しています。ただし、LECT2 とこれらの疾患の関係は、確立され臨床的に有用であるとみなされるまでに、さらに多くの研究が必要です。ただし、例外として、アミロイドーシスにおけるその役割が証明されています。LECT2 は、北米やその他の民族が豊富な特定の地域で、局所性ではなく全身性のアミロイドーシスの一般的な原因の 1 つです。[8]
LECT2とその遺伝子であるLECT2は現在、アミロイドーシスだけでなく、変形性関節症、関節リウマチ、その他の炎症関連疾患、メタボリックシンドロームや糖尿病、さまざまな種類の肝疾患の原因、存在のマーカー、および/または重症度の予後指標としての関与を模索する研究が活発に行われている。 [6]
遺伝子
ヒト LECT2 遺伝子LECT2は、5 番染色体の長い腕、つまり「q」腕の q31.1 (5q31.1 と表記) に位置します。この位置は、インターロイキン3、5、9 や顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などの免疫調節遺伝子に近い位置にあります。LECT2は、ゼブラフィッシュ、ニワトリ、ラット、マウス、ウシ、イヌ、アカゲザル、チンパンジーで保存されています。ヒトLECT2は、4 つのエクソン、3 つのイントロン、約 8,000塩基対で構成されています。この遺伝子には、多数の単一ヌクレオチド変異体やその他の変異体があり、その一部はヒトの疾患に関連しています。ヒトLECT2 には、いくつかの異なる転写開始部位があり、1,000 ～ 1,300 個のリボヌクレオチドで構成されるmRNAをコードします。 LECT2のmRNAは肝臓組織で高発現しており、他の広範囲の組織でははるかに低いレベルで発現している。[6] [9]
タンパク質
ヒトLECT2は分泌型の16キロダルトンのタンパク質である。分泌型タンパク質は133個のアミノ酸からなる（マウスLECT2は典型的な151個のアミノ酸タンパク質と非典型的な132個のアミノ酸タンパク質の2種類からなる）。その構造はメタロエンドペプチダーゼM23ファミリーの構造に似ている。しかし、このペプチダーゼファミリーとは異なり、LECT2は酵素活性を有しておらず、M23メタロエンドペプチダーゼと機能を共有していないようである。[6] [10]
LECT2 タンパク質は、血管組織、平滑筋細胞、脂肪細胞、脳ニューロン、頂端扁平上皮、副甲状腺組織、汗腺および皮脂腺の上皮細胞、ハッサル小体、および単球で広く発現しています。これらの細胞または組織が炎症、線維化、およびその他の障害にさらされると、通常、LECT2 の発現が低下します。肝臓の肝細胞は、血液中を循環する LECT2 の供給源であると考えられています。しかし、これらの細胞は LECT2 mRNA を非常に高レベルで発現しているにもかかわらず、その発現は極めて低いか検出されません。これは、肝細胞が LECT2 を生成してすぐにそれを分泌することを意味しています。非常に感度の高い方法を使用することで、中心静脈を含む肝動脈および静脈の内皮細胞で低レベルの LECT2 タンパク質も検出できます。いくつかの細胞型や組織、例えば骨芽細胞、軟骨細胞、心臓組織、消化管平滑筋細胞、およびいくつかの組織の上皮細胞は、通常はLECT2を発現しないが、さまざまな疾患条件下では発現する。[6]
疾患との関連
LECT2アミロイドーシス
LECT2アミロイドーシス（ALECT2）は、米国のメイヨー・クリニックで研究された4,000人以上の一連の患者の中で、アミロイドーシスの3番目に多い原因（全体の約3％）でした。しかし、LECT2アミロイドーシスは民族的な偏りが強く、特にメキシコ人に多く、程度は低いものの非メキシコ系ヒスパニックにも見られます。ヒスパニックはメイヨー・クリニックのLECT2アミロイドーシス発症率に大きく寄与しています。LECT2アミロイドーシスは、パンジャブ人、南アジア人、ブリティッシュコロンビア州の先住民、ネイティブアメリカン、エジプト人でも発症率が高くなっています。エジプト人では、LECT2は腎アミロイドーシスの2番目に多い原因であり、全症例の約31％を占めています。LECT2アミロイドーシスは、上記の民族グループの人数が少ない集団では、全身性アミロイドーシスの原因としてははるかに少ないと考えられます。[8] [11] [12]一方、LECT2アミロイドーシスは、上記の民族集団、そしておそらくまだ特定されていない他の民族集団における慢性腎臓病の重要な原因であるが、現在のところあまり認識されていない。[13]
LECT2アミロイド組織沈着物が存在するだけでは、必ずしもLECT2アミロイドーシス疾患の存在を示すわけではないことが繰り返し発見されています。たとえば、剖検研究では、ヒスパニック系住民の最大3.1%が腎臓にこれらの沈着物を持っていますが、LECT2アミロイドーシスに起因する兆候や症状の履歴はありません。この発見は、LECT2アミロイドーシスとその民族的偏りが、十分に理解されていない複数の要因を反映していることを示唆しています。[6]
病態生理学
LECT2アミロイドーシスの発症機序は不明ですが、損傷を受けていないLECT2タンパク質は異常に折り畳まれ、不溶性の原線維を形成して組織に沈着する傾向があると考えられます。この疾患の患者では、LECT2産生の増加および/またはLECT2異化（分解）の減少が見られ、それが組織沈着につながると考えられています。しかし、LECT2組織沈着につながる明らかな遺伝的変異があるようです。これまでの研究では、この疾患におけるLECT2遺伝子変異の証拠は得られていませんが、米国で検査されたほとんどの症例は、LECT2遺伝子の特定のホモ接合性 一塩基多型（SNP）に関連しています。このSNPは、遺伝子のコドン58のエクソン3に発生し、この部位にアデニンヌクレオチドではなくグアニンを含み、その結果、アミノ酸のイソロイシンではなくバリンをコードします。このLECT2のVal58Ile変異体は異常に折り畳まれ、組織に沈着する傾向があると示唆されていますが、まだ証明されていません。Val58Ile LECT2変異体はヒスパニック系によく見られ、LECT2アミロイドーシスの発症率が高い原因であると思われます。しかし、この変異体のホモ接合性キャリアのすべてがLECT2アミロイドーシスを発症するわけではありません。[6]
メキシコ人によく見られる2番目のSNPは、LECT2遺伝子のコドン172に存在します。この変異は、このコドン位置のGヌクレオチドのホモ接合であり、LECT2アミロイドーシスの発生率の増加と関連しています。この関連の理由はまだ提案されていません。[6] [14]
プレゼンテーション
LECT2アミロイドーシスは、一般的にはゆっくりと進行する腎疾患を呈し、発症時の重症度は、初期のタンパク尿所見または血中尿素窒素および/またはクレアチニンのわずかな上昇から末期腎疾患の所見まで多岐にわたります。発症時には、多くの患者が高齢で、重度の腎機能障害を患っています。肝臓、肺、脾臓、腎臓、副腎にLECT2アミロイド沈着の組織学的証拠が見られる場合もありますが、これらの臓器の機能障害に起因する症状や徴候が現れることもまれにあります。他の多くの全身性アミロイドーシスとは異なり、LECT2沈着が患者の心筋や脳に沈着することは報告されていません。したがって、LECT2アミロイドーシスは全身性アミロイドーシスの一種として分類されていますが、臨床的にはほぼ例外なく腎アミロイドーシスとして現れます。[8]
診断
LECTアミロイドーシスは、次の2つの所見によって診断されます。a )腎臓の間質、メサンギウム、糸球体、血管領域に沈着したコンゴーレッド染色物質の組織学的証拠、およびb)プロテオミクス手法によって特定されたこれらの沈着物が主にLECT2を含むものであることの特定。腎生検では、主に腎皮質間質、糸球体、細動脈にLECT2ベースのアミロイドが存在することが示されます。[8] [14]
処理
LECT2アミロイドーシス（ALECT2）の治療経験が少なすぎるため、推奨事項を確立することはできません。LECT2アミロイドーシスには、腎機能のサポートと透析以外に推奨される特定の治療法はありません。他の種類のアミロイドーシスの治療を避けるために、ALECT2ベースのアミロイド疾患を正確に診断することが重要です。[14]
予後
米国で実施された研究に基づくと、LECT2アミロイドーシス患者の予後は、特に高齢であり、発症時には腎臓病がかなり進行していることが通常であるため、不確実である。[14]
関節リウマチ
関節リウマチのマウスモデルで行われた研究では、LECT2 タンパク質がこの疾患の炎症性成分を抑制することが示されています。ヒトの研究では、ヒスパニック系における LECT2 アミロイドーシスの発症と関連している LECT2 タンパク質の Val58Ile 変異体も関節リウマチと関連しています。つまり、日本で行われた研究によると、LECT2 の Val58Ile 変異体を作る遺伝子のホモ接合体である個人は、この疾患の発症率と重症度の両方がわずかながら有意に増加しています。ドイツで行われた別の研究では、ヒトにおける関節リウマチの重症度と関節破壊の増加が確認されました。これらの研究は、LECT2 が通常、ヒトの関節リウマチの発症および/または重症度を抑制する機能を果たし、LECT2 の Val58Ile 変異体はその効果が低いことを示唆しています。[6]
変形性関節症
変形性関節症のモデルでは、遺伝子ノックアウト法を用いてLECT2を欠損させたマウスは、抗II型コラーゲン抗体およびリポ多糖によって引き起こされる変形性関節症がより重篤になった。この効果は、動物にヒトLECT2を投与することで逆転した。日本で実施された研究では、変形性関節症患者の軟骨におけるLECT2の発現レベルが対照患者よりも有意に高いことがわかり、LECT2がこの疾患の有用なバイオマーカーとなる可能性があることが示唆された。[6]
敗血症
大腸菌、緑膿菌、および盲腸結紮穿孔による細菌性敗血症のマウスモデルでは、ヒトLECT2の投与により生存率が向上した。LECTT2はマウスマクロファージ上のCD209受容体を直接刺激し、その保護機能を活性化する。マウスでLect2遺伝子をノックアウトすると、ブドウ球菌エンテロトキシンAによる死亡率が上昇するが、ヒトLECT2はこの死亡率上昇を抑制した。細菌性敗血症患者の血中LECT2濃度は全身性炎症の重症度と逆相関しており、LECT2血中濃度はヒト炎症性疾患の信頼できる診断指標となる可能性があることを示唆している。[6]
糖尿病
マウスでLect2遺伝子を欠損させると、組織への末梢グルコースの流入が改善される。これらの研究は、マウス Lect2 が Lect2 欠損マウスの骨格筋ではインスリンシグナル伝達を抑制するが、脂肪組織や肝臓組織では抑制しないことから、インスリン抵抗性の発生に寄与している可能性があることを示唆している。実際、インスリン抵抗性糖尿病の動物モデルやインスリン抵抗性を示す糖尿病患者では、血清中の LECT2 レベルが上昇している。これらのデータは、LECT2 の産生または作用を阻害することが糖尿病の治療に臨床的に有用な手段となる可能性があることを示唆している。[7]この考えを裏付けるように、抗糖尿病薬のゲミグリプチンが、食事誘発性インスリン抵抗性マウスモデルでインスリン抵抗性を軽減し、同時に Lect2 の産生を阻害することが示された。[6]筋細胞の一種である培養筋細胞で実施された研究では、LECT2 がc-Jun N 末端キナーゼ細胞シグナル伝達経路を活性化することでインスリンシグナル伝達を阻害することが示された。[15]
メタボリックシンドローム
Lect2遺伝子を欠損させたマウスを、高脂肪酸食誘発性肥満およびメタボリックシンドロームのモデルにおいて野生型マウスと比較した。Lect2欠損マウスは、メタボリックシンドロームの特定の特徴の発現から保護されているようであった。すなわち、体重増加が少なく、給餌後の血糖値とインスリン値が低く、ブドウ糖およびインスリン耐性試験の結果が良好であった。日本で200人を対象にした研究では、血清LECT2値は、メタボリックシンドロームのいくつかの臨床的特徴、すなわちBMI、ウエスト周囲径、収縮期血圧、血清セレノプロテインP値、および血中ヘモグロビンA1c値と正の相関関係にあった（すなわち、それらの増加に比例して増加した）。[6] LECT2値は、診断されたメタボリックシンドロームの患者だけでなく、メタボリックシンドロームの特徴でありその前駆症状の可能性がある非アルコール性脂肪性肝疾患の患者でも上昇している。[15] [16] LEPT2はメタボリックシンドロームの治療における潜在的な治療標的であることが示唆されている。[6]
癌
肝芽腫患者の90%以上、肝細胞癌患者の20%以上でLECT2の循環レベルが上昇しています。肝細胞癌の後者の形態では、LECT2レベルは病気の予後不良段階になるほど増加するため、貴重な予後マーカーとなる可能性があります。[6]
参考文献
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さらに読む
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