3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-CoAリアーゼ

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ヒドロキシメチルグルタリル-CoAリアーゼ
ヒドロキシメチルグルタリル-CoAリアーゼ
	HMG-CoAリアーゼ二量体、ヒト
識別子
EC番号	4.1.3.4
CAS番号	9030-83-5
データベース
国際エンツ	IntEnzビュー
ブレンダ	ブレンダのエントリー
エクスパシー	NiceZymeの見解
ケッグ	KEGGエントリ
メタサイク	代謝経路
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PDB構造	RCSB PDB PDBe PDBsum
遺伝子オントロジー	アミーゴ/クイックゴー
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3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-CoAリアーゼ
識別子
別名	HMG-CoAリアーゼ、ヒドロキシメチルグルタリル-CoAリアーゼ、HMG-CoAリアーゼ、3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル補酵素Aリアーゼ、(S)-3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-CoAアセト酢酸リアーゼ（アセチル-CoA形成）、(S)-3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-CoAアセト酢酸リアーゼ、3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-CoAリアーゼ、ヒドロキシメチルグルタリル補酵素Aリアーゼ
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3-ヒドロキシメチル-3-メチルグルタリル-補酵素Aリアーゼ（ヒドロキシメチルグルタル酸尿症）

識別子

シンボル

HMGCL

3155

5005

246450

NM_000191

P35914

その他のデータ

EC番号

4.1.3.4

軌跡

Chr. 1 p36.1-p35

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構造物	スイスモデル
ドメイン	インタープロ

3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-CoAリアーゼ（またはHMG-CoA リアーゼ）は、ヒトでは第1染色体上のHMGCL遺伝子によってコードされる酵素（EC 4.1.3.4 ）です。ケトン体生成（ケトン体形成）における重要な酵素です。肝臓のケトン生成酵素であり、ミトコンドリア内でHMG-CoAからアセト酢酸の生成を触媒します。また、アミノ酸ロイシンの異化においても重要な役割を果たします。

構造

HMGCL遺伝子は、ミトコンドリアとペルオキシソームに局在する34.5kDaのタンパク質をコードしています。^{[ 1 ]}選択的スプライシングにより、このタンパク質には複数のアイソフォームが存在することが知られています。主要なアイソフォーム（アイソフォーム1）は肝臓で最も高発現しており^[¹^] 、一方、アイソフォーム2は脳、心臓、骨格筋などのエネルギー需要の高い組織に存在します。^[²^]

HMGCLタンパク質の構造は、2.1Åの分解能でX線結晶構造解析により解明されており、このタンパク質が二量体として機能する可能性があることが示されています。HMGCL酵素の活性部位への基質のアクセスには、βバレル構造のC末端に位置する空洞を介した基質結合が関与しています。^[³^]さらに、 3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-CoAリアーゼ欠損症の患者で変異しているリジン48残基も基質結合に必要であることがわかっています。^[⁴^]

電子密度が観察され、結合した金属イオン、おそらく結晶化媒体に含まれていたMg ^{2+が示された。酵素活性は金属の存在に依存しており、これはHis233をAla233に、Asp42をAsn42に変異させ、それぞれ6.4E}⁻³ k _cat /k _Mおよび1.3E ⁻⁵ k _cat /k _Mの触媒欠損を経験することによって決定された。基質結合部位には、金属イオンに最も近いヒドロキシグルタル酸のカルボキシレートと塩橋を形成するアルギニン41が含まれる。Arg 41の変異は触媒活性の劇的な低下をもたらす。効率の極端な低下は、触媒反応の化学に直接関与していることを示唆している。このArg41はGlu72とも塩橋を形成し、正しい位置に折り畳まれ、Arg41の電荷バランスが基質に結合する。

関数

HMGCLタンパク質は、エネルギーを得るために食事中のタンパク質と脂肪を分解する上で重要な役割を果たします。このタンパク質は以下の反応を触媒します。

( S )-3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-CoA = アセチル-CoA + アセト酢酸

また、補因子として二価金属イオンを必要とする。^[⁵^]

この酵素は肝臓でのケトン体生成に必要であり、ミトコンドリア内でアミノ酸ロイシンを処理する役割も担っている。

HMG-CoAリアーゼ欠損症は、HMGCS2遺伝子変異によって引き起こされるものと同様の低ケトン性低血糖症を引き起こすだけでなく、ロイシン代謝異常による有機酸蓄積と代謝性アシドーシスも引き起こします。嘔吐、嗜眠、痙攣などの症状があるため、ライ症候群と誤診されることがあります。

臨床的意義

HMGCL遺伝子の変異は、ケトン生成とL-ロイシン異化の障害を特徴とするまれな常染色体劣性遺伝性先天性代謝異常症である 3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-CoAリアーゼ欠損症（HMGCLD）を引き起こします。現在までに、さまざまな残基のミスセンス変異を含む30種類以上の変異が、さまざまな家族や民族のHMGCLD患者に関連付けられています。^[⁶^] HMGCLDは通常、患者の生後1年以内に絶食期間後に発症します。臨床的な急性症状には、嘔吐、痙攣、代謝性アシドーシス、低ケトン性低血糖、嗜眠などがあります。 ^[⁷^]

相互作用

HMGCLは自身と相互作用してホモ二量体およびホモ四量体を形成する。また、酵母ツーハイブリッド実験では、 DNAJA1と相互作用することが示されている。

参考文献

1 2 Ashmarina LI、Robert MF、Elsliger MA、Mitchell GA (1996)。「ペルオキシソームとミトコンドリアに標的化されたタンパク質であるヒドロキシメチルグルタリル-CoAリアーゼ前駆体の特性」。Biochem . J. 315 ( Pt 1): 71–5。doi : 10.1042 /bj3150071。PMC 1217198。PMID 8670134。
↑ピュイサック B、ラモス M、アルネド M、メナオ S、ジル・ロドリゲス MC、テレサ・ロドリゴ ME、ピエ A、デ・カラム JC、ウェッセリンク JJ、ヒメネス I、ラモス FJ、カザルス N、ゴメス・プエルタス P、ヘガルト FG、ピエ J (2012)。「ケト生成経路の主要な酵素であるヒトミトコンドリアHMG-CoAリアーゼおよびHMG-CoAシンターゼをコードする遺伝子のスプライス変異体の特性評価」。モル。バイオル。議員39 (4): 4777–85 .土井: 10.1007/s11033-011-1270-8。PMID 21952825。S2CID 16280588。
↑ Fu Z, Runquist JA, Montgomery C, Miziorko HM, Kim JJ (2010). "アシルCoA含有三元複合体の構造から得られるヒトHMG-CoAリアーゼの機能的知見" . J. Biol. Chem . 285 (34): 26341– 9. doi : 10.1074/jbc.M110.139931 . PMC 2924059 . PMID 20558737 .
↑カラスコ P、メナオ S、ロペス・ビニャス E、サンペール G、クロテ J、シエラ AY、グラタコス E、プイサック B、ゴメス・プエルタス P、ヘガルト FG、ピエ J、カザルス N (2007)。「HMG-CoAリアーゼのC末端とアミノ酸Lys48は基質結合と酵素活性に関与している」。モル。ジュネット。メタタブ。91 (2): 120–7 .土井: 10.1016/j.ymgme.2007.03.007。PMID 17459752。
↑ Tuinstra RL、Miziorko HM (2003)。「3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-CoAリアーゼにおける保存された酸性残基の調査：ヒト疾患および関連タンパク質ファミリーにおける機能的役割への示唆」。J . Biol. Chem . 278 (39): 37092–8 . doi : 10.1074/jbc.M304472200 . PMID 12874287 .
↑メナオ S、ロペス＝ビニャス E、ミル C、プイサック B、グラタコス E、アルネド M、カラスコ P、モレノ S、ラモス M、ジル MC、ピエ A、リベス A、ペレス＝セルダ C、ウガルテ M、クレイトン PT、コーマン SH、セラ D、アシンス G、ラモス FJ、ゴメス＝プエルタス P、ヘガルトFG、カザルス N、ピエ J (2009)。「異なる起源の 3-ヒドロキシ-3-メチル-グルタル酸尿症患者 24 人における 10 個の新規 HMGCL 変異」。人間の突然変異。30 (3): E520–9。土井：10.1002/humu.20966。PMID 19177531。S2CID 2826349。
↑ヒトのオンラインメンデル遺伝データベース（OMIM）：3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-CoAリアーゼ欠損症；HMGCLD - 246450

さらに読む

Zhuji Fu、Jennifer A. Runquist、Farhad Forouhar、Munif Hussain、John F. Hunt、Henry M. Miziorko、Jung-Ja P. Kim、「ヒト3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-CoAリアーゼの結晶構造：触媒作用とヒドロキシメチルグルタル酸尿症の分子基盤に関する考察*」、Journal of Biological Chemistry、第281巻、第11号、2006年、7526～7532ページ、ISSN 0021-9258、doi:10.1074/jbc.M506880200。

外部リンク

米国国立医学図書館の医学主題見出し（MeSH）における3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル補酵素Aリアーゼ

[auto-1] 1 2 Ashmarina LI、Robert MF、Elsliger MA、Mitchell GA (1996)。「ペルオキシソームとミトコンドリアに標的化されたタンパク質であるヒドロキシメチルグルタリル-CoAリアーゼ前駆体の特性」。Biochem . J. 315 ( Pt 1): 71–5。doi : 10.1042 /bj3150071。PMC 1217198。PMID 8670134。

[2] ピュイサック B、ラモス M、アルネド M、メナオ S、ジル・ロドリゲス MC、テレサ・ロドリゴ ME、ピエ A、デ・カラム JC、ウェッセリンク JJ、ヒメネス I、ラモス FJ、カザルス N、ゴメス・プエルタス P、ヘガルト FG、ピエ J (2012)。「ケト生成経路の主要な酵素であるヒトミトコンドリアHMG-CoAリアーゼおよびHMG-CoAシンターゼをコードする遺伝子のスプライス変異体の特性評価」。モル。バイオル。議員39 (4): 4777–85 .土井: 10.1007/s11033-011-1270-8。PMID 21952825。S2CID 16280588。

[3] Fu Z, Runquist JA, Montgomery C, Miziorko HM, Kim JJ (2010). "アシルCoA含有三元複合体の構造から得られるヒトHMG-CoAリアーゼの機能的知見" . J. Biol. Chem . 285 (34): 26341– 9. doi : 10.1074/jbc.M110.139931 . PMC 2924059 . PMID 20558737 .

[4] カラスコ P、メナオ S、ロペス・ビニャス E、サンペール G、クロテ J、シエラ AY、グラタコス E、プイサック B、ゴメス・プエルタス P、ヘガルト FG、ピエ J、カザルス N (2007)。「HMG-CoAリアーゼのC末端とアミノ酸Lys48は基質結合と酵素活性に関与している」。モル。ジュネット。メタタブ。91 (2): 120–7 .土井: 10.1016/j.ymgme.2007.03.007。PMID 17459752。

[5] Tuinstra RL、Miziorko HM (2003)。「3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-CoAリアーゼにおける保存された酸性残基の調査：ヒト疾患および関連タンパク質ファミリーにおける機能的役割への示唆」。J . Biol. Chem . 278 (39): 37092–8 . doi : 10.1074/jbc.M304472200 . PMID 12874287 .

[6] メナオ S、ロペス＝ビニャス E、ミル C、プイサック B、グラタコス E、アルネド M、カラスコ P、モレノ S、ラモス M、ジル MC、ピエ A、リベス A、ペレス＝セルダ C、ウガルテ M、クレイトン PT、コーマン SH、セラ D、アシンス G、ラモス FJ、ゴメス＝プエルタス P、ヘガルトFG、カザルス N、ピエ J (2009)。「異なる起源の 3-ヒドロキシ-3-メチル-グルタル酸尿症患者 24 人における 10 個の新規 HMGCL 変異」。人間の突然変異。30 (3): E520–9。土井：10.1002/humu.20966。PMID 19177531。S2CID 2826349。

[7] ヒトのオンラインメンデル遺伝データベース（OMIM）：3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-CoAリアーゼ欠損症；HMGCLD - 246450

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