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| エイリアス | SIGIRR、TIR8、単一免疫グロブリンおよびトールインターロイキン1受容体（TIR）ドメイン、IL-1R8、単一IgおよびTIRドメインを含む | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム: 605478; MGI : 1344402;ホモロジーン: 36399;ジーンカード：SIGIRR; OMA :SIGIRR - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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単一Ig IL-1関連受容体（SIGIRR）は、Toll/インターロイキン-1受容体8（TIR8）またはインターロイキン-1受容体8（IL-1R8）とも呼ばれ、炎症、免疫応答、および結腸上皮細胞の腫瘍形成を調節する遺伝子SIGIRRによってコードされる膜貫通タンパク質です。[5]
遺伝子
ヒト遺伝子SIGIRRは11番染色体に位置し、約11,700塩基対に及ぶ10個のエクソンで構成されています。 [6]マウスでは、この遺伝子は7番染色体上にあり、約9,400塩基対に及ぶ9個のエクソンで構成されています。[7]
構造
SIGIRR は 410アミノ酸長のタンパク質です。IL -1 受容体ファミリーの他のメンバーとは対照的に、 SIGIRR はN 末端細胞外部分に 3つの免疫グロブリン (Ig) ドメインではなく1 つのIg ドメインのみを有します。このドメインの後に膜貫通ドメインがあり、これが細胞膜に固定されます。SIGIRR は細胞内にTIR ドメインと 95アミノ酸長の C 末端テールを有しますが、これは他の IL-1 受容体ファミリーのメンバーには存在しません。SIGIRR の場合、TIR ドメインの構造が異なります。その三次構造では、SIGIRR はIL-1R1シグナル伝達に重要なアミノ酸Ser 447 とTyr 536 を欠いています。これらのアミノ酸の代わりに、SIGIRR はCys 222 とLeu 305 を含んでいます。これらの違いの機能的重要性は今のところわかっていません。ヒトとマウスのSIGIRRタンパク質配列は82％同一であり、IL-1R1とは全体で23％同一である。[5] [6] SIGIRRは細胞外ドメインで広範囲に糖化されており、この修飾が失われると機能が損なわれる。[8]
表現
SIGIRRはいくつかの上皮組織、特に腎臓、消化管、肝臓、肺の上皮細胞、およびリンパ器官で発現している。[6]また、単球、Bリンパ球、Tリンパ球、樹状細胞、およびNK細胞でも発現している。一般に、その発現は炎症または感染中にダウンレギュレーションされる。[5]慢性リンパ性白血病患者、[9]または結腸癌の細胞でも発現の低下が認められた。結腸癌のヒト細胞では、SIGIRRの1つの変異体の発現が増加することが観察された。この変異体はエクソン8を欠いており、糖化されておらず、機能が損なわれている。また、野生型変異体が細胞膜に輸送される際に糖化を阻害する。[8]
SIGIRRの発現を制御する発見された転写因子の1つはSP1です。これはSIGIRR遺伝子のプロモーターの近位部に結合し、その転写を誘導します。SIGIRRプロモーターへのSP1の結合は、 TLR4シグナル伝達を介して活性化されるp38 MAPキナーゼの活性化によって阻害されます。TLR4のリガンドである少量のリポ多糖をマウスに投与すると、SIGIRR発現が減少します。[10] [11]
関数
SIGIRRはIL-1R1、IL18R1、IL-1R5/ST2、TLR4、TLR7、TLR3、TLR9、TLR1/2の活性化を負に制御し、転写因子NF-κBとJNK MAPキナーゼの活性化を阻害する。[5]
SIGIRRはIL-1に結合するとIL-1R1と相互作用する。N末端細胞外免疫グロブリンドメインはIL-1R1と会合し、IL-1RAPとのヘテロ二量体形成を阻害する。さらに、SIGIRRのC末端TIRドメインはIL-1R1シグナル伝達の下流要素に結合し、機能的シグナル伝達複合体の構成を妨げる。これらのドメインを削除すると、SIGIRRの調節活性が阻害される。[12] [13] SIGIRRは、TLR4周囲の受容体複合体に結合することにより、TLR4の活性を制御するためにわずかに異なるメカニズムを使用する。SIGIRRのTIRドメインはTLR4との相互作用に不可欠であり、TLR4経路の下流要素とも相互作用する。対照的に、SIGIRRの細胞外免疫グロブリンドメインは、TLR4シグナル伝達の阻害には不要である。[12] TLR4経路の阻害を説明するために提案されているメカニズムは2つある。 1つ目は、SIGIRRが活性化TLR4でのシグナル伝達複合体の形成を阻害することであり、2つ目は、SIGIRRがこのシグナル伝達複合体の細胞質への移行を防ぐことです。[13] [ 14] SIGIRRはTLR 、IL-1R1、下流のシグナル伝達タンパク質との相互作用によってシグナル伝達を阻害し、このようにして炎症の負の調節に関与しています。SIGIRRはMYD88のホモ二量体化も防止し、[15]また、TLR3などによって使用されるアダプタータンパク質TRIFを介したシグナル伝達も防止します。[14]
SIGIRRによるIL-1R経路の負の制御は、T h17リンパ球の分化に影響を及ぼします。IL-1は、T h17リンパ球の分化と転写因子 RORγtおよびIRF4の発現をサポートします。このサイトカインによる治療は、 mTORキナーゼも活性化し、T h17リンパ球の増殖を促進します。SIGIRR欠損Tリンパ球はこの負の制御を欠いており、T h17リンパ球のmTOR依存性の分化と増殖を促進します。[16] SIGIRRは、腸管上皮細胞におけるTLR、IL-1R経路、およびそれに続くmTOR活性化も負に制御します。腸内のTLRのリガンドは、主に腸内細菌叢の成分です。これらの細胞におけるその欠乏または変異型の発現はシグナル伝達を導き、炎症や増殖を促進し、腫瘍の発生率とそのサイズを増加させます。[8] [17] [10]
IL-37結合のためのIL-1R5の共受容体としてのSIGIRR
SIGIRRは、抗炎症性IL-37シグナル伝達の媒介に関与しています。 IL-37、IL-18R1と相互作用し、三者シグナル伝達複合体を形成します。 この複合体の活性は抗炎症シグナルを伝達し、IL-37活性の発現に不可欠です。 このシグナル伝達により、NF-κB経路の構成要素、キナーゼmTOR、TAK1、FYN、p38、JNK、ERKの阻害を引き起こし、また、ホスファターゼPTEN、キナーゼMER、転写因子STAT3、およびアダプタータンパク質p62（DOK1）の活性化を引き起こします。 リポ多糖類を注射する前にマウスをIL-37で前処理すると、検査した炎症性サイトカインのレベルが低下し、体重減少と低体温も減少しました。 IL-37のこの保護効果は、SIGIRRの削除、その発現の減少、または抗体によるIL-37の中和によって消失しました。[18] [19]
炎症の調節に加えて、IL-37は代謝にも影響を及ぼします。IL -37による骨格筋細胞の刺激はAMP依存性キナーゼのレベルを上昇させ、その活性化を促進し、代謝の再プログラミングを誘導します。これは酸化的リン酸化、クレブス回路、ヌクレオチド、アミノ酸代謝の増加、および炎症性メディエーターレベルの減少を引き起こします。この反応はSIGIRR欠損の場合には起こりません[20]
参考文献
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- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000025494 – Ensembl、2017 年 5 月
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さらに読む
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