シレンジティド

シレンジティド
名前
	IUPAC名 2-[(2 S ,5 R ,8 S ,11 S )-5-ベンジル-11-{3-[(ジアミノメチリデン)アミノ]プロピル}-7-メチル-3,6,9,12,15-ペンタオキソ-8-(プロパン-2-イル)-1,4,7,10,13-ペンタアザシクロペンタデカン-2-イル]酢酸
識別子
CAS番号	188968-51-6 ;
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像;
チェムBL	番号: ;
ケムスパイダー	154046 ;
国際連合食糧農業機関（IUPHAR）	6597;
ケッグ	D03497 ;
メッシュ	シレンジティド
パブケム CID	176873;
ユニ	4EDF46E4GI ;
CompTox ダッシュボード ( EPA )	DTXSID9044035;
	InChI InChI=1S/C27H40N8O7/c1-15(2)22-25(41)33-17(10-7-11-30-27(28)29)23 (39)31-14-20(36)32-18(13-21(37)38)24(40)34-19(26(42)35(22)3)12-16- 8-5-4-6-9-16/h4-6,8-9,15,17-19,22H,7,10-14H2,1-3H3,(H,31,39)(H,32, 36)(H,33,41)(H,34,40)(H,37,38)(H4,28,29,30)/t17-,18-,19+,22-/m0/s1 キー: AMLYAMJWYAIXIA-VWNVYAMZSA-N ; InChI=1/C27H40N8O7/c1-15(2)22-25(41)33-17(10-7-11-30-27(28)29)23( 39)31-14-20(36)32-18(13-21(37)38)24(40)34-19(26(42)35(22)3)12-16-8 -5-4-6-9-16/h4-6,8-9,15,17-19,22H,7,10-14H2,1-3H3,(H,31,39)(H,32,36 )(H,33,41)(H,34,40)(H,37,38)(H4,28,29,30)/t17-,18-,19+,22-/m0/s1 キー: AMLYAMJWYAIXIA-VWNVYAMZBF;
	笑顔 O=C1N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C(=O)N(C)[C@H]1C(C)C)Cc2ccccc2)CC(=O)O)CCC/N=C(\N)N;
プロパティ
化学式	Ｃ２７Ｈ４０Ｎ８Ｏ７
モル質量	588.656グラム/モル
密度	1.417g/mL
	特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。確認する（何ですか？）インフォボックス参照

シレンジチド（EMD 121974）は、ミュンヘン工科大学がダルムシュタットのメルク社と共同で設計・合成した分子です。環状ペプチドシクロ（-RGDfV-）をベースにしており、血管新生（新しい血管の形成）や腫瘍生物学の他の側面で重要なαv インテグリンに選択的です。そのため_、グリオーブラストーマの治療薬として研究されており、血管新生を阻害し、腫瘍の浸潤や増殖に影響を与える可能性があります。^[1]^[2]

欧州医薬品庁はシレンジチドを希少疾病用医薬品として認定した。^[3]

シレンジタイドはFAK / Src / AKT経路を阻害し、内皮細胞のアポトーシスを誘導することによって機能するようです。 ^[4]シレンジタイドのマウスにおける前臨床研究では、腫瘍の退縮が有効であることが実証されました。^[4]

ラット異種移植モデルでは、シレンジタイドを放射線療法の前に投与すると、放射線の細胞毒性効果を増強することができた。^[5]放射線と組み合わせると、シレンジタイドによるインテグリン発現の阻害は、神経膠芽腫に対する電離放射線の細胞毒性効果を相乗的に改善する。^[5]

臨床試験

第II相試験では、シレンジタイド2000mgを週2回投与した場合、腫瘍内薬物濃度が高い再発性神経膠芽腫^[6]の患者に対して、シレンジタイドが単独療法として有効であることが実証されました^{[7] 。}

シレンジタイドは、 MGMTプロモーターの状態に関係なく、新たに診断された神経膠芽腫の患者に放射線療法およびテモゾロミドと併用して2000 mgの用量で投与した場合、忍容性が良好です。^[8] フェーズI/IIa試験では、新たに診断された神経膠芽腫の標準治療（外科的切除に続いてテモゾロミドと放射線療法）にシレンジタイドを追加することで、MGMTプロモーターのメチル化を伴う患者の無増悪生存率と全生存率が向上しました。^[9]

しかし、その後の研究では、シレンジタイドは神経膠芽腫の進行パターンを変えないようであり、^[10] 23か国の500人以上の患者を対象としたEORTC第3相ランダム化対照多施設臨床試験では、標準治療にシレンジタイドを追加しても、新たに神経膠芽腫と診断され、MGMTプロモーターがメチル化されている患者の全生存率は改善されなかった^[11] 2014年には、新たに神経膠芽腫と診断され、MGMTプロモーターが非メチル化されている患者を対象に、第2相試験であるCORE試験が実施された。^[12]^{[更新が必要]}

参考文献

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^ Merck Group. 「新たに診断された神経膠芽腫患者における Cilengitide の第 III 相試験は主要評価項目を達成しなかった、アクセス日: 2014 年 3 月 24 日。」
^ ASCO会議ライブラリ。[1]「新たに診断された神経膠芽腫およびメチル化されたO6-メチルグアニン-DNAメチルトランスフェラーゼ（MGMT）遺伝子プロモーターを有する患者に対する標準治療との併用によるシレンジタイド：多施設、ランダム化、非盲検、対照、第III相CENTRIC試験の主な結果、アクセス日：2014年3月24日。」

[1] Burke PA、DeNardo SJ、Miers LA、Lamborn KR、Matzku S、DeNardo GL (2002 年 8 月)。「α(v)β(3) インテグリン受容体を標的とした Cilengitide は、放射免疫療法と相乗効果を発揮し、乳がん異種移植における有効性とアポトーシスを増強する」。Cancer Research。62 ( 15 ): 4263–72。PMID 12154028 。

[2] Goodman SL、Hölzemann G、Sulyok GA、Kessler H (2002 年 2 月)。「αv(beta)6、αv(beta)5、αv(beta)3 インテグリンに対するナノモル低分子阻害剤」。Journal of Medicinal Chemistry。45 ( 5): 1045–51。doi :10.1021/ jm0102598。PMID 11855984 。

[3] Spreitzer H (2008年10月27日). 「ノイエ・ヴィルクストーフ - チレンギティド」。Österreichische Apothekerzeitung (ドイツ語) (2008/22): 1136–7。

[Yamada2006-4] Yamada S, Bu XY, Khankaldyyan V, Gonzales-Gomez I, McComb JG, Laug WE (2006 年 12 月). 「血管新生阻害剤 Cilengitide (EMD 121974) のヌードマウスにおける神経膠芽腫の増殖に対する影響」. Neurosurgery . 59 (6): 1304–12, discussion 1312. doi :10.1227/01.NEU.0000245622.70344.BE. PMID 17277694. S2CID 19861713.

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[11] Merck Group. 「新たに診断された神経膠芽腫患者における Cilengitide の第 III 相試験は主要評価項目を達成しなかった、アクセス日: 2014 年 3 月 24 日。」

[12] ASCO会議ライブラリ。[1]「新たに診断された神経膠芽腫およびメチル化されたO6-メチルグアニン-DNAメチルトランスフェラーゼ（MGMT）遺伝子プロモーターを有する患者に対する標準治療との併用によるシレンジタイド：多施設、ランダム化、非盲検、対照、第III相CENTRIC試験の主な結果、アクセス日：2014年3月24日。」