ヒドロアミノ化

有機化学において、ヒドロアミノ化とは、アルケン、アルキン、ジエン、またはアレンの炭素-炭素多重結合にアミンのN−H結合を付加することである。^[1]理想的な場合、ヒドロアミノ化は原子経済的でグリーンである。^[2]アミンは、ファインケミカル、製薬、および農業産業で一般的である。^{[3] [4] [5] [6]ヒドロアミノ化は、}分子内使用で複素環を生成したり、分子間で別個のアミンと不飽和化合物を生成したりすることができる。ヒドロアミノ化用触媒の開発は、特にアルケンについて、依然として活発な分野である。実用的なヒドロアミノ化反応はジエンおよび求電子性アルケンに対して行うことができるが、ヒドロアミノ化という用語は、多くの場合、金属触媒プロセスの反応を意味する。

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  典型的な分子間ヒドロアミノ化反応。
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  分子内ヒドロアミノ化の例。

ヒドロアミノ化は、ミルセンから香料を生成するための確立した技術である。この変換では、ジエチルアミンがジエン置換基に付加し、反応はリチウムジエチルアミドによって触媒される。^[7]分子内ヒドロアミノ化は、ランタン、ルテチウム、サマリウムなどの希土類金属から誘導されたメタロセンを使用して、1989年にTobin J. Marksによって報告された。触媒速度は、おそらく配位子による立体干渉の結果として、金属のイオン半径と反比例関係にあった。 ^[8] 1992年、Marksはキラル補助剤を使用することで最初のキラルヒドロアミノ化触媒を開発し、これは特定の1つの立体異性体のみを支持する最初のヒドロアミノ化触媒であった。メタロセン配位子上のキラル補助剤は、生成物の立体化学を決定するために使用された。^[9]最初の非メタロセン系キラル触媒は2003年に報告され、ビスアリールアミドとアミノフェノラートリガンドを使用することで、より高いエナンチオ選択性が得られました。^[10]

ヒドロアミノ化は、さまざまなアミン、不飽和基質、および非常に異なる触媒を用いて研究されてきました。研究されたアミンは、第一級、第二級、環状、非環状、および多様な立体的および電子的置換基を持つアニリンを含む幅広い範囲にわたります。研究された不飽和基質には、アルケン、ジエン、アルキン、およびアレンが含まれます。分子内ヒドロアミノ化については、さまざまなアミノアルケンが研究されています。^[11]

不飽和炭素-炭素結合を介した付加は、触媒に応じてマルコフニコフ型または反マルコフニコフ型になる。 ^[12] R/Sキラリティーの可能性を考慮すると、RまたはSによるマルコフニコフ付加とRまたはSによる反マルコフニコフ付加の4つの生成物が得られる。広範囲の金属による触媒ヒドロアミノ化の報告は多数あるが、 4つの可能な生成物の1つを選択的に製造するエナンチオ選択的触媒を説明したものははるかに少ない。最近、ラセミマルコフニコフ構造または反マルコフニコフ構造に関連し得る熱力学的生成物または速度論的生成物を選択的に製造するという報告がある（下記の熱力学的および速度論的生成物を参照）。

ヒドロアミノ化反応は、一般に入手しやすく安価な出発物質を使用する原子効率の高いプロセスであるため、一般的な触媒戦略が非常に望まれます。また、直接触媒ヒドロアミノ化戦略は、必要な合成ステップの数を減らすなど、アミン含有化合物を調製するためのより古典的な方法に比べて原理的に大きな利点があります。

^[13]

しかし、ヒドロアミノ化反応は触媒にとっていくつかの難しい課題を提起します。窒素原子の孤立電子対と電子豊富な炭素-炭素多重結合の強い電子反発、およびヒドロアミノ化反応がエントロピー的に不利であること（特に分子間バージョン）と相まって、^{[14] [15]}大きな反応障壁が生じます。位置選択性の問題も、結果として生じる生成物の合成上の有用性を妨げ、アミンのマルコフニコフ付加が、それほど有利ではない反マルコフニコフ付加よりも最も一般的な結果です（図を参照）。その結果、現在では、アルケン、アレン、およびアルキン基質のヒドロアミノ化に利用できる触媒が数多くあり、これにはさまざまな金属ベースの不均一触媒、前期遷移金属錯体（チタンやジルコニウムなど）、後期遷移金属錯体（ルテニウムやパラジウムなど）、ランタニドおよびアクチニド錯体（サマリウムやランタンなど）、ならびにブレンステッド酸および塩基が含まれます。^{[16] [17] [18]}

ヒドロアミノ化を触媒する金属と配位子の多くの組み合わせが報告されており、リチウムなどのアルカリ金属^[11]、カルシウムなどの第2族金属^[19]、アルミニウム[ ^20] 、インジウム^[21]、ビスマス^[22]などの第3族金属を含む主族元素が含まれます。これらの主族の例に加えて、遷移金属についても広範な研究が行われており、前期、中期 、後期の金属、および第1列、第2列、第3列の元素が報告されています。最後に、ランタノイドが徹底的に調査されました。ゼオライトもヒドロアミノ化に有用であることが示されている。^[11]

金属触媒によるヒドロアミノ化のメカニズムはよく研究されている。[ 11 ^]特によく研究されているのは、アルケンの有機ランタニド触媒による分子内ヒドロアミノ化である。^[23]まず、触媒はアミド交換によって活性化され、活性触媒（i）を生成する。次に、アルケンがLn-N結合に挿入される（ii）。^[24] 最後に、プロトン分解が起こり、環化生成物を生成すると同時に活性触媒（iii）も再生される。このメカニズムはランタニド触媒の使用を示しているが、希土類元素、アクチニド、アルカリ金属ベースの触媒の基礎となっている。

後期遷移金属ヒドロアミノ化触媒には、位置選択的決定段階に基づく複数のモデルがあります。4つの主なカテゴリは、（1）アルケン、アルキン、またはアリル配位子への求核攻撃と（2）金属-アミド結合へのアルケンの挿入です。^{[11]一般的な触媒サイクルを以下に示します。メカニズムは、}速度研究、同位体標識、および提案された中間体のトラッピングによってサポートされています。

ヒドロアミノ化反応は熱化学的にほぼ中性である。しかし、この反応は、おそらく電子豊富な基質とアミン求核剤の反発により、高い活性化障壁に悩まされる。また、分子間反応は、非常に負のエントロピー変化を伴うため、高温では 不利となる。

^{[14] [15]} したがって、この反応を進行させるには触媒が必要です。^{[3] [11]} 化学ではよくあることですが、分子内反応は分子間反応よりも速い速度で起こります。

一般に、ほとんどのヒドロアミノ化触媒は効率的に機能するために高温を必要とするため、熱力学的生成物のみが観察されます。不飽和基質にアレンを使用した場合、より希少で合成的に価値のある動的 アリルアミン生成物の単離と特性評価が報告されました。1つのシステムでは、ロジウム触媒とアミンとしてアニリン誘導体を使用して80℃の温度を使用しました。 ^[25]報告されたもう1つのシステムでは、室温でパラジウム触媒を使用し、さまざまな第一級および第二級の環状および非環状アミンを使用しました。^[26]両方のシステムで、従来の有機反応でさらに官能基化できるアルケンを含む目的のアリルアミンが高収率で生成されました。

強塩基はヒドロアミノ化を触媒し、その例としてはエチレンを用いたピペリジンのエチル化が挙げられる：^[27]

このような塩基触媒反応はエチレンではうまく進行しますが、高級アルケンでは反応性が低くなります。

特定のチタンおよびジルコニウム 錯体は、アルキンおよびアレンの分子間ヒドロアミノ化を触媒する。 ^[3]化学量論的変異体と触媒変異体の両方が、最初にジルコノセンビス（アミド）錯体で検討された。チタノセンアミドおよびスルホンアミド錯体は、 [2 + 2]環化付加を介してアミノアルケンの分子内ヒドロアミノ化を触媒し、下の図に示すように、対応するアザメタラシクロブタンを形成する。続いて、入ってくる基質によるプロトン分解により、α-ビニルピロリジン（1）またはテトラヒドロピリジン（2）生成物が得られる。実験的および理論的証拠は、中性グループIV触媒によるイミド中間体とメカニズムの提案を支持している。

_{アミンHNR 2}以外の試薬を使用して水素とアミノ基（NR ₂ ）を付加する反応は、「形式的ヒドロアミノ化」反応として知られています。その結果、原子経済性や窒素源の容易な利用などの利点は減少しますが、より大きな熱力学的駆動力とアミノ化試薬を調整する能力が潜在的に有用です。アミンの代わりに、ヒドロキシルアミンエステル^[28]とニトロアレーン^[29]が窒素源として報告されています。

ヒドロアミノ化は、得られるアミンの価値ある性質とプロセスのグリーンさから、さまざまな用途に応用できる可能性がある。ヒドロアミノ化によって生成できる官能化アリルアミンは、現在そのような種はヒドロアミノ化によって製造されていないが、広範囲の医薬用途がある。ヒドロアミノ化は、定量的な収率でアリルアミンのシンナリジンを合成するために利用されている。シンナリジンは、めまいと 乗り物酔いに関連する吐き気の両方を治療する。^[26]

ヒドロアミノ化はアルカロイドの合成にも有望である。一例として、(-)-エピミルチンの全合成に使用されたヒドロアミノ化段階が挙げられる。^[30]

• アンモ酸化- アンモニアとアルケンの反応でニトリルが生成する
• ヒドロホウ素化
• ヒドロシリル化
• （オレフィン）水和
• ハイドロ官能化

 この記事には、CC BY 2.5 ライセンスの下で利用可能な David Michael Barber によるテキストが組み込まれています。