ハリス・イズベル

ハリス・イズベル
生まれる	( 1910-06-07 )1910年6月7日 アーカンソー州
死亡	1994年12月23日(1994-12-23)（享年84歳） ケンタッキー州レキシントン
両親	フランシス・テイラー・イズベル（父） セレステ・マシューズ（母）

ハリス・イズベル（1910年6月7日 - 1994年12月23日）は、アメリカの薬理学者であり、 1945年から1963年までケンタッキー州レキシントンの公衆衛生サービス病院のNIMH 依存症研究センターの研究責任者を務めた。イズベルは、さまざまな薬物が人間（投獄された麻薬犯罪者、下記参照）に及ぼす身体的、精神的影響について広範囲に研究した。初期の研究では、アヘン剤やバルビツール酸塩に対する身体的依存（薬物依存症の重要な側面）の側面を調査し、後期の研究（少なくとも部分的には中央情報局のMKUltra計画の一環として資金提供を受けた）^{[1] [2] [3] [4]では、LSDを含む幻覚剤を調査した。この研究は、} Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics、Psychopharmacologia、AMA Archives of Neurology and Psychiatryなどの学術誌で広範囲に報告された。

イズベルは1910年6月7日、アーカンソー州でフランシス・テイラー・イズベルとセレステ・マシューズの子として生まれた。 1934年にチューレーン大学医学部で医学博士号を取得し、 1945年に中毒研究センター（ARC）の所長になるまで様々な研究職を歴任した。1962年に米国公衆衛生局功労賞を受賞した。ロバート・F・ケネディ司法長官は彼を「多分野にわたる研究の非常に有能なディレクター兼コーディネーター」であり「臨床薬理学の研究が医療現場に広範囲な影響を与えた傑出した研究者」と称賛した。^{[5] 1963年にARCを去った後、}ケンタッキー大学医学部 の医学および薬理学の教授となった。^{[6] [7]}

イズベルと彼の同僚（アブラハム・ウィクラーを含む）は、薬物（アヘン剤、合成オピオイド、バルビツール酸塩、アルコール、アンフェタミン、イボガイン、複数の幻覚剤、THCを含む）が人間に及ぼす影響について125を超える論文を発表した。^{[6]彼らの実験結果には、バルビツール酸に対する}身体依存 の定性的および定量的な記録、^[8] アルコールに対する身体依存、^{[9]アンフェタミンに対する} 耐性、 ^{[10]オピオイド過剰摂取の治療としてのオピオイド}拮抗薬（例：ナロルフィン/ナリン、ナロキソン/ナルカン） の臨床使用、 ^{[11] [12]}メタドンのオピオイド離脱症状緩和能力 、[ ^13] LSD に対する急速な耐性と身体依存の欠如、 ^{[14] LSD と} シロシビン間の交差耐性、^{[15]および純粋な THC が}マリファナのような効果 を引き起こす能力などがありました。^[16] 新しい医薬品物質は（囚人集団において）乱用や中毒（物質依存）の可能性について検査され（鎮痛、咳、下痢の薬が特に懸念された）、^{[17]この情報は}世界保健機関などの団体によって活用された。^{[18] [19]}

イズベル在任中のARCでのその他の研究には、人間の麻薬中毒の心理学的側面（例えば、麻薬を断った後に中毒環境に戻ったときの渇望の再覚醒、つまり「条件付け」反応）^[20]、 薬物使用中の精神活動の脳波研究（メスカリンを含む）^{[21] [22]} 、動物実験[ ^20]などがあっ た（ARC研究の詳細な注釈付き書誌は1978年に出版された。） ^[23]

イズベルは1994年12月23日にケンタッキー州レキシントンで亡くなった。

イズベルの論文に記載されている関心分野には、個々の物質の身体的および心理的影響（依存性および中毒性の可能性を含む）、離脱症状を緩和する方法（例：メタドン療法）、主観的な薬物効果に対する信頼性の高い評価方法および質問票の開発（中毒研究センターインベントリー）^{[24] [25]}、薬物間の比較、薬物耐性、および薬物グループの分類（薬物の生理学的および主観的影響と他の薬物との交差耐性の両方に基づく）などがある。

イズベルの実験の被験者は「ボランティア」と称され、関連するレキシントン公衆衛生サービス病院から募集された。この病院は薬物乱用を治療する米国政府の施設であり、患者の中には有罪判決を受けた麻薬犯罪者もいたが、自発的に治療を受けた者もいた。ARC実験の被験者は全員、麻薬中毒の経歴を持つ投獄された男性麻薬犯罪者であり、被験者は簡単な「同意書」に署名した。^[3]被験者は麻薬（通常はアヘン剤）の形での支払いに動機づけられていた。^{[1] [2] [3] [26]}この事実は発表された研究論文には記載されていない。ARC内での被験者のための独立した生活環境（小さな個室がある可能性など）も動機づけの1つであった。^[19]

こうした実験に囚人を被験者として使うこと（および支払いの性質）は、現在の被験者基準やインフォームドコンセント基準では正当化が困難、あるいは不可能である。刑務所環境における強制の可能性は懸念事項の 1 つであり、治療センターで禁欲中の中毒者に薬物（実験物質としてであれ、支払いとしてであれ）を提供することも懸念事項の 1 つである。（ARC 被験者プロトコルの倫理的および歴史的側面に関する詳細な議論については、 Campbell (2007) ^{[19]を参照。）}

実験の被験者は、精神病ではないが身体的に健康な元麻薬中毒者と説明されているが、しばしば「性格障害または不適切な性格」があると説明されている^{[14] (この診断は}MMPIテスト評価に基づいていると思われる)。 ^[24]より極端なサイケデリック実験 (77 日連続で LSD を投与) の被験者はすべて「黒人男性」であったが^[14] 、これは通常のパターンではない (たとえば、以下で説明する 1950 年の同様に極端なバルビツール酸研究の 5 人の被験者はすべて白人男性であった)。^[8] 一部の実験は危険な性質 (たとえば、アヘン剤、アルコール、バルビツール酸、または最小限のテストしか行われていない新しい医薬品への依存を誘発し、その後、即時の深刻な離脱を強制する) であったにもかかわらず、少なくとも 1 回は危機一髪の状況であったものの、死亡者はいなかったようだ。^{[3] [12]}

被験者は実験の途中で脱落することもあったが、ある報告では、180マイクログラムのLSD投与に対する重篤な否定的反応（「死ぬか永久に正気を失うと感じた」）の後に脱落を希望した被験者は、続けるために「かなりの説得」を必要とした。^[14]

研究は専用の実験病棟で行われました。病院という環境のため、医療従事者はすぐに対応できました。一般的に、方法論は科学的に妥当であると思われます (実験条件の適切なバランス、被験者内デザイン、必要に応じて単盲検 (場合によっては二重盲検) 手順、プラセボ条件、実験手順の慎重な文書化、潜在的な交絡因子の適切な認識など)。ただし、一部の実験では被験者の数が少ないため、統計的に懸念されます。

依存症研究の一般的な方法は、まず被験者を薬物から解放し（タバコとコーヒーは明らかに例外）、次に対象物質を定期的に投与（経口または注射）して依存症を誘発しようとするというものでした。依存症は、物質の投与を中止したときに禁断症状が発生するかどうかで判断されました。時には、症状が緩和されるかどうかを判断するために、禁断症状のピーク時に別の物質（例：メタドン）を投与することもありました。この突然の禁断症状の評価に続いて、被験者は通常、試験対象の物質から徐々に離脱していきました。^[17]

イズベルは、様々な薬物（典型的にはオピオイド）の「陶酔」効果も評価し、様々な用量で、モルヒネ30mgと同様の効果（例えば、話し好き、実験状況での快適さ、高用量での鎮静）が誘発されるかどうかを調べた。^[27]陶酔感を 誘発する能力は、時には/しばしば、依存症傾向の要素であると考えられる。^[要出典]

サイケデリック研究では、被験者は個室にとどまるか、共用エリアで他の被験者と交流するかを選択できた。観察と測定は、対象物質を摂取する前と、摂取後 1 時間ごとに行われた（ベッドで 10 分間休んだ後^[10]）。身体測定には、脈拍、血圧、直腸温、膝反射の感度、瞳孔径（麻薬は収縮（縮瞳）を引き起こし、LSD は拡張（散瞳）を引き起こす）などがあった。心理測定は、複数の記述（「私は混乱している」など）を含む自己評価フォームと、経験豊富で訓練された観察者による評価から構成されていた。^[14]一部の被験者は LSD に対して否定的な反応を示したが（前述のとおり）、他の被験者は LSD の体験を「楽しい」と感じた^[10]か、投与量が多すぎない限り（体重 1 キログラムあたり 2 マイクログラム未満）、それを「心から愛した」と感じた。^[28]

イズベルとその仲間は、モルヒネ、メタドン、その他さまざまな鎮痛剤に関する数多くの研究を発表した。これらの研究の多くは、「非依存性鎮痛剤」^[28]（つまり、モルヒネの鎮痛作用を持ちながら、オピオイド依存の問題がない化合物）の探索を目的としていた。多くのオピエート誘導体や合成オピオイドが、依存性や乱用の可能性について試験された。^{[29] [30] [31]}

イズベルとフォーゲル（1949）^{[13]は、 1937年にドイツで開発された合成オピオイドである}メタドンを調査した。彼らは、静脈内投与のメタドンはモルヒネやヘロインと同様の主観的効果があり、慢性的に使用すると身体依存を誘発することを発見した。しかし、離脱症状はモルヒネに比べてかなり軽度であった。モルヒネ離脱中にメタドンを投与すると離脱症状が緩和され、メタドンは経口摂取した場合にもかなり効果的であった。これらの特性の組み合わせから、彼らはモルヒネ離脱を促進する方法としてメタドン投与を提案した。

Isbellら(1950) は、慢性的なバルビツール酸投与の効果について、対照実験 (他の薬物は使用せず、適切な栄養を摂取) を行いました。^[8]てんかんのない 5 人の被験者に、 73 日以上にわたり、明らかに中毒になるまでセコバルビタール、ペントバルビタール、またはアモバルビタールを徐々に増量して投与しました。中毒の性質と離脱症状の性質はどちらも慢性的なアルコール摂取に似ていると言われています。中毒症状には、混乱、判断力の低下、敵意、運動協調障害などがあります。バルビツール酸を突然中止すると、最初の症状として震え、不安、脱力、嘔吐が見られ、続いてけいれん、せん妄、幻覚が見られました。

Isbellら(1955) ^{[9] は}、アルコールが身体依存を引き起こすことを実証しました。つまり、慢性的なアルコール使用者が飲酒をやめると、重大な身体的な離脱症状を引き起こす可能性があるということです。被験者は禁酒中の薬物中毒者で、一部は大量のアルコール摂取歴がありましたが、全員がそうではありませんでした。最初の被験者 10 人のうち、6 人が 48 日から 87 日間、中程度の酩酊状態 (まだ歩行可能) を維持することに成功しました。被験者には、午前 6 時から 深夜まで 1 日を通して制御された量のアルコールが経口投与され、午前 3 時頃に追加投与されました 。被験者 1 人あたりの総消費量は 1 日あたり 80 プルーフの酒 1 クォート程度でした。すべての被験者には、アルコールに加えて健康的な食事が提供されました。

酩酊状態の終わりにアルコールを断つと、被験者 6 人全員に震えと脱力感が生じました。2 人がけいれんを経験し、6 人のうち 4 人にせん妄または幻覚 (聴覚または視覚) が発生しました。これらの離脱症状を考慮して、Isbellら(1955) はアルコール離脱を安全に管理するためのいくつかの提案を行いました。

1956年から、イスベルと仲間はLSD、シロシビン、シロシン、^[32] DMT、 ブフォテニン、^[33] アサガオの種子（オロリウキ）、^[34] メスカリンに関する研究を発表した。これらの物質は「精神異常誘発物質」と表現されることもあった。実験の多くに使用されたLSDとシロシビンはサンドス製薬から供給された^[35]（当時はどちらの物質も合法だった）。1986年のイスベルのインタビューによると、^[26]幻覚剤の研究はCIAの明確な要請によって開始されたという。

• イズベルら(1956) ^[14]は、LSD 状態 (一時的な「可逆的な精神病」とみなされる) と統合失調症の表面的な類似性、および LSD と内因性神経伝達物質 セロトニンとの相互作用に関する以前の発見をきっかけに LSDの研究を始めた。体重 1 キログラムあたり 1 ～ 2 マイクログラムの投与量が「著しい効果」(気分の変化、知覚の歪み、瞳孔の拡張) を引き起こすことがわかった。その後、4 つの実験で耐性効果 (LSD の反復投与によって次の投与量の効果がどの程度減少するか) を定量化した。実験 4 では、1.55 マイクログラム/kg (体重 200 ポンドの人の場合 140 マイクログラムの投与量に相当) の投与量を 77 日間連続で行ったが、耐性プロトコルのため、LSD 投与の全シーケンスはこれより少なくとも 1 ～ 2 週間長かった。 LSD に対する耐性は急速に発達し、3 日目までに主観的効果は大幅に減少し、実験の後半では被験者は普通に読書やテレビ鑑賞をしていました。実験の途中では、4 倍の用量 (600 マイクログラム程度) でもほとんど効果はありませんでした。耐性も急速に消失し、3 日間 LSD を投与しなかった後、次の用量で再び大きな効果が得られました。LSD 投与を中止した後、禁断症状は見られませんでした (つまり、身体依存はありませんでした)。
• イズベルら(1956) も、LSD 反応は「主要な精神病の慢性形態と表面的に似ているだけである」と結論付けました。
• イズベルとローガン (1957) ^[36]は、クロルプロマジン(ソラジン) が LSD の効果を阻害または逆転させる可能性があると報告しました。アザシクロノールは効果がなく、レセルピンによる前処理は LSD の効果を増強しました (ただし、「不快」と表現される方法で)。イズベルら (1959b) [37] は、スコポラミン (アセチルコリン拮抗薬)、フェノキシベンザミン (アドレナリン アルファ遮断薬)、または「BAS」(5-メトキシトリプタミンベースのセロトニン拮抗薬) による前処理は、その後のLSD投与に^ほとんど影響を及ぼさないと報告しました。彼らは、当時の神経伝達物質 (「神経体液」) に関する知識の範囲内でこれらの結果を説明しようとしました。

• イズベル（1959）^[35]は、シロシビンはLSDと同様の身体的、心理的効果を持つが、一定用量に対するシロシビンの効果はLSDよりも持続時間が短く、効力もはるかに弱いと報告した。
• Isbell et al . (1961) ^[15]は、12日間のLSD投与により、LSDまたはシロシビンのいずれかに対する耐性（瞳孔拡張および心理的尺度に対する反応の減少）が誘発され、シロシビンもLSDとシロシビンの両方に対する耐性を誘発することを発見した。この交差耐性は、2つの物質が少なくとも部分的に作用機序を共有しているという仮説を裏付けた。

• ウォルバッハら（1962）^[32]は、メスカリンとLSDは（時間経過と効力は異なるものの）同様の効果があり、メスカリンによって直接的な耐性が誘発され、それぞれの物質が他の物質に対して交差耐性を誘発すると報告した。これは特に興味深いことで、LSD（およびシロシビン）はインドール化合物であるのに対し、メスカリンはそうではない。
• シロシビンとメスカリンの結果とは対照的に、イスベルら（1964）^[38]は、筋肉内LSDに対する耐性は、インドール幻覚剤DMTの筋肉内注射に対する耐性をもたらさないことを発見した。
• イズベルら（1959c）^{[39]は、LSDの13種類の異なる}同族体の心理的および身体的影響を調査し、これらの影響と平滑筋におけるセロトニン拮抗薬としての効力との相関関係を調べた。「 ALD-52 」を除いて、すべての物質はLSDよりも効力が低かった。平滑筋と「精神異常」効果の相関は低かった。

1967 年以降、イズベル氏とその同僚は THC とマリファナ (大麻) に関するいくつかの研究を発表しました。

• Isbellら（1967）^[16]は、純粋なTHC（化学的に単離され、その化学構造が特定されたのはつい最近のこと）は、喫煙しても経口摂取してもマリファナのような効果（例えば、脈拍数の増加（頻脈）や時間感覚の変化）があると報告した。マリファナに含まれる他の多くの単離化合物（カンナビジオール（CBD）、カンナビクロメン）にはこれらの効果は見られなかった。
• Isbell と Jasinski (1969) ^{[40] は、} LSD (体重 1 キログラムあたり 1.5 マイクログラム、筋肉内注射) と THC (体重 1 キログラムあたり 225 または 250 マイクログラム、タバコに添加) を比較した。身体症状はまったく異なり (例: THC では頻脈、LSD では瞳孔散大)、LSD に対する耐性は THC に対する耐性を引き起こさなかったことから、作用機序が異なることが示唆された。彼らのデータでは、2 つの物質の心理的影響に統計的な差は示されていない。大麻は通常、幻覚剤とは見なされていないため、これはいくぶん意外である。^[要出典]この結果が、被験者数が少なかったこと、評価尺度が適切でなかったこと、純粋な THC を使用したこと、または THC の投与量が多すぎたこと (被験者の中には「幻覚」を呈した者もおり、2 名の被験者は THC に対する「精神病的反応」を経験して離脱したと報告されている) によるものかは不明である。
• ジャシンスキー、ハーツェン、イスベル（1971）^{[41]は、合成カンナビノイドである}パラヘキシルとジメチルヘプチルピランの主観的および生理学的効果のいくつかについて説明しています。

イズベルは THC の用量効果も調査し、低用量 (4～6 mg) では快感 (多幸感、知覚の歪み、気分の変化) が得られたと報告している。被験者はこの用量を「良いマリファナ」と表現した。しかし、高用量 (THC 18 mg) では、イズベルが「精神病的反応」と呼ぶもの (例: 「突然 [被験者] はトリップ状態になり、自分の埋葬を見ている。喫煙者は、自分に襲いかかったものはマリファナによるものではないと断言する」) が確実に生じた。イズベルは当時の路上マリファナの効力についてもコメントしている (「地元のマリファナはおそらくかなり弱いもの」)。 ^[42]

1951年、イズベルは1952年のボッグス法の成立前に議会で「マリファナを吸っても不快な後遺症はなく、薬物への依存も生じず、いつでも簡単にやめられる」と証言した。^[43]

イズベル (1971b) (p 903) ^[7]は、麻薬政策についてリベラルな見解を示している。彼は、当時の麻薬法は「過度に厳格で、極めて懲罰的」であり、麻薬問題に何の効果もなかったと指摘している。さらに、「自己使用のための麻薬の単純な所持は、罰金のみで処罰される民事犯罪であるべきだ」と述べ、低または中程度の効力のマリファナはタバコのように合法化され、規制される可能性を示唆する一方で、バルビツール酸塩、コカイン、またはアンフェタミンの継続は「薬理学的に健全ではない」と指摘している。しかし、イズベルはマリファナの規制を撤廃することは、ハシシなどの「より強力な薬物への道を開く」ことになり、その結果、高用量の影響のリスクが生じるとして、拒否した。^[42]