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| ミトコンドリアDNA枯渇症候群 | |
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| その他の名前 | mtDNA枯渇症候群 |
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| ミトコンドリアDNA枯渇症候群は常染色体劣性遺伝する。 | |
ミトコンドリアDNA枯渇症候群（MDSまたはMDDS）またはアルパー病は、影響を受けた組織におけるミトコンドリアDNAの大幅な減少を引き起こす常染色体劣性疾患のグループのいずれかです。症状は、ミオパチー、肝疾患、または脳筋症のいずれかの組み合わせである可能性があります。[1]これらの症候群は、それぞれ筋肉、肝臓、または筋肉と脳の両方の組織に影響を及ぼします。この病状は、乳児期および幼児期には通常致命的ですが、ミオパチー変異体では10代まで生存し、SUCLA2脳筋症変異体では成人期まで生存する人もいます。[2] [3]現在、MDDSのどの形態にも根治的治療法はありませんが、いくつかの予備的治療により症状の軽減が示されています。[4]
兆候と症状
MDDSのすべての形態は非常にまれです。MDDSは、MDDSのクラスに応じて新生児、乳児、小児、成人に現れる可能性のある幅広い症状を引き起こします。また、各クラス内でも症状は多様です。[5]
TK2の変異に関連するMDDSでは、乳児は一般的に正常に発達しますが、2歳頃までに、全身の筋力低下（「筋緊張低下」と呼ばれる）、疲労、スタミナ不足、摂食障害などの症状が現れ始めます。幼児の中には、顔、口、喉の筋肉の制御を失い始め、嚥下困難になる人もいます。 習得した運動能力は失われる可能性がありますが、一般的に脳の機能と思考能力は影響を受けません。[5]
MDDSは主に脳と筋肉に影響を及ぼすSUCLA2またはSUCLG1の変異に関連するもので、一般的に生後6ヶ月未満の乳児に筋緊張低下が見られ、筋肉が衰え始め、精神運動学習（歩く、話す、意図的な協調運動などの基本的なスキルの学習）が遅れます。脊椎は湾曲し始めることが多く（脊柱側弯症または後弯症）、異常な動き（ジストニア、アテトーゼまたは舞踏病）、摂食困難、胃酸逆流、難聴、発育不全、頻繁な肺感染症につながる呼吸困難がみられます。時にはてんかんを発症することもあります。[5]
主に脳と筋肉に影響を及ぼすRRM2Bの変異に関連するMDDSでは、最初の数か月で再び筋緊張低下、吐き気、嘔吐、急速な深呼吸などの乳酸アシドーシスの症状、頭が小さいままになるなどの発育不全、運動の遅れや退行、聴覚障害がみられます。多くの身体系が影響を受けます。[5] [6]チャーリー・ガードの症例は、この疾患のサブフォームに関連していました。[7]
主に脳と肝臓に影響を及ぼすDGUOKの変異に関連するMDDSには、2つの形態がある。早期発症型では、生後1週間以内に多くの臓器の問題から症状が現れ、特に乳酸アシドーシスと低血糖の症状が現れる。生後数週間以内に肝不全とそれに伴う黄疸と腹部膨満、発達遅延と退行、制御不能な眼球運動などの多くの神経学的問題が発生する可能性がある。もともと稀な疾患であるこのクラスでは、まれに肝疾患に関連する症状のみが乳児期後期または小児期に現れることがある。[5]
主に脳と肝臓に影響を及ぼすMPV17の変異に関連するMDDSでは、症状はDGUOKによって引き起こされる症状と似ており、出生後すぐに現れ、一般的に神経学的問題が少なく、重症度も低い。ナバホ系の人々の中にはナバホ神経肝症を発症するサブセットがあり、これらの症状に加えて、痛みを引き起こさないのに骨折しやすい、手足が変形している、角膜に問題があるなどの症状も呈する。[5]
主に脳と肝臓に影響を及ぼすPOLGの変異に関連するMDDS [8]では、症状は非常に多様で、出生直後から老年期までいつでも現れる可能性があります。難治性の発作や重要な発達の節目を達成できないことなど、この疾患の最初の兆候は、通常、生後1年を過ぎた乳児期に現れますが、5年目にまで遅れることもあります。この疾患の主な症状は、発達遅延、進行性の知的障害、筋緊張低下 (筋緊張の低下)、四肢麻痺につながる可能性のある痙縮 (手足の硬直) 、進行性の認知症です。発作には、ミオクローヌス (筋肉) のけいれんを繰り返すタイプの発作である持続性部分てんかんが含まれる場合があります。視神経萎縮も起こり、多くの場合失明につながります。難聴も起こる可能性があります。さらに、慢性肝機能障害の身体的兆候が存在しない場合もありますが、多くの人が肝機能障害を経験し、肝不全に至ります。[9] [10]
MDDSは、主に脳と肝臓に影響を及ぼすPEO1 / C10orf2の変異と関連しており、出生直後または乳児期初期に症状が現れ、筋緊張低下、乳酸アシドーシスの症状、肝臓肥大、摂食障害、成長不足、精神運動能力の遅れなどがみられます。神経学的には、発達が遅れたり停止したりしててんかんが出現し、眼球運動障害や難聴などの感覚障害、反射障害、筋萎縮、けいれん、てんかんなどの神経筋障害も現れます。[5]
ECGF1 / TYMPの変異に関連する遺伝子の変異に関連するMDDSは、 主に脳と消化管に影響を及ぼし、症状は生後50年間のどの時点でも現れる可能性があります。ほとんどの場合、症状は20歳になる前に現れます。体重減少は一般的であり、胃腸が自動的に拡張および収縮して移動する能力（胃腸運動と呼ばれる）の欠如も同様です。これにより、少量の食物を食べただけで満腹感を覚え、吐き気、胃酸の逆流が発生します。罹患したすべての個人は、体重減少と進行性の胃腸運動障害を発症し、早期満腹感、吐き気、下痢、嘔吐、胃の痛みや腫れとして現れます。また、脱力感やうずきを伴う神経障害も発症します。目の問題や知的障害がよく見られます。[5]
原因
MDDSは、親から受け継いだ突然変異、または胎児の発育中に自然に発生する突然変異によって引き起こされます。[ 5 ]これは核内のミトコンドリア遺伝子の突然変異と関連しており、 TK2、FBXL4を含むいくつかの遺伝子がMDSに関連していることが知られています。[11]
ミオパシー性MDSはTK2遺伝子のさまざまな変異と強く相関しており、この変異が見られるMDS患者ではTK2活性が32%未満に低下している。TK2はいくつかのデオキシリボヌクレオシド三リン酸（dNTP）のミトコンドリアサルベージ経路で重要な役割を果たすため、活性が低下するとヌクレオチドの循環が減少する。このヌクレオチドの循環の欠如は、ミトコンドリアが完全に新しいデオキシヌクレオチドを合成できず、ミトコンドリアの内膜が細胞質の負に帯電したヌクレオチドの侵入を防ぐため、有害である。[12]
SUCLA2遺伝子はSCS-Aのβサブユニットをコードしている。この酵素はコハク酸と補酵素AからスクシニルCoAへの合成を触媒するが、dNTPサルベージ経路の最後の段階でヌクレオシド二リン酸キナーゼ（NDPK）によって形成される複合体にも関連している。[13]
細胞核で発現するRRM2B遺伝子は、リボヌクレオチド還元酵素のR2サブユニットの2つのバージョンのうちの1つをコードしており、リボヌクレオシド二リン酸をデオキシリボヌクレオシド二リン酸に還元することで、DNA複製に必要なヌクレオチド前駆体を生成します。RRM2BによってコードされるR2のバージョンはTP53によって誘導され、非増殖細胞における正常なDNA修復とmtDNA合成に必要です。R2のもう1つの形式は分裂細胞でのみ発現します。[14]
DGUOK遺伝子は、デオキシリボヌクレオシドのヌクレオチドへのリン酸化を触媒するミトコンドリアデオキシグアノシンキナーゼ（dGK）をコードします。[15] POLGは、ミトコンドリアDNAポリメラーゼの一部である触媒サブユニットpolγAをコードします。[16]
その他の原因としては、チミジンホスホリラーゼ（TyMP）、コハク酸CoAリガーゼαサブユニット（SUCLG1）、TWNK（PEO1およびC10orf2としても知られる）の変異が挙げられる。 [3] [17]
診断
MDDSは、乳児に現れる全身症状に基づいて診断され、続いて臨床検査と臨床検査（例えば、高乳酸値が一般的）および医療画像診断が行われ、通常は最終的に遺伝子検査によって確認され、正式に特定されます。[5]
分類
MDDSは、ミトコンドリア内の機能的DNAの欠乏という共通の病態を共有する遺伝性疾患のグループです。[5] MDDSには一般的に4つのクラスがあります。[5]
- TK2遺伝子の変異に関連して主に筋肉に影響を及ぼす形態。
- SUCLA2、SUCLG1、またはRRM2B遺伝子の変異に関連して、主に脳と筋肉に影響を及ぼす形態。
- DGUOK、MPV17、POLG、またはTWNK（PEO1とも呼ばれる）の変異に関連して、主に脳と肝臓に影響を及ぼす形態。
- ECGF1の変異に関連して主に脳と胃腸管に影響を及ぼす形態( TYMPとも呼ばれる)。
処理
MDDSには治療法はないが、症状の一部は管理できる。MDDSを患った生存者にはてんかんを抑える薬があり、理学療法は筋肉のコントロールに役立つ。肝臓移植は肝臓に障害がある人にとっては有益かもしれない。[5]
予後
ミオパシー型
TK2関連ミオパチー型は筋力低下を引き起こし、急速に進行して発症後数年以内に呼吸不全や死に至る。最も一般的な死因は肺感染症である。小児期後期や青年期まで生き延びる人はわずかである。[5]
脳筋症型
SUCLA2およびRRM2B関連型は、脳の変形を引き起こす。[5]フェロー諸島（創始者効果により比較的高い発生率がある）の12の症例に基づく2007年の研究では、転帰が不良で早期死亡することが多いことが示唆された。[18] 16の異なる変異の範囲を持つSUCLA2変異を持つ50人を対象とした最近の研究（2015年）では、転帰に大きなばらつきがあり、成人期まで生存する人も数人いる（生存期間の中央値は20年）ことが示された。ミスセンス変異を持つ人の生存率はより長いという有意な証拠（p = 0.020）があり、これは結果として生じるタンパク質の一部に残留酵素活性があることを意味している可能性がある。[2]
RRM2B変異は、早期発症（新生児または乳児）、多臓器不全、乳児期死亡に関連する重症脳筋症性MDSの乳児16名で報告されている。[5]
肝障害型
DGUOK、POLG、およびMPV17関連の形態では、肝臓に欠陥が生じます。[5] DGUOK関連MDSの両形態の患者の大多数では肝機能障害が進行性であり、最も一般的な死因です。多臓器型の小児の場合、肝移植を行っても生存率の上昇はありません。[19]
MPV17関連MDSに罹患した小児では、肝疾患が肝不全に進行することが多く、肝移植が肝不全の唯一の治療法となっています。罹患した小児の約半数は肝移植を受けられず、進行性肝不全のために死亡しており、その大部分は乳児期または幼児期に死亡しています。肝移植を受けずに生存した小児も数名報告されています。[20]
研究
ヌクレオシドバイパス療法は、ミトコンドリア内のデオキシリボヌクレオチド（dNTP）の正常レベルを回復することを目的とした実験的な治療法である。[5] [21] [22]
参照
参考文献
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