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| エイリアス | TWNK、ATXN8、IOSCA、MTDPS7、PEO、PEO1、PEOA3、SANDO、SCA8、TWINL、PRLTS5、C10orf2、染色体 10 オープンリーディングフレーム 2、twinkle mtDNA ヘリカーゼ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：606075; MGI : 2137410;ホモロジーン：11052;ジーンカード：TWNK; OMA :TWNK - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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トゥインクルタンパク質はトゥインクルmtDNAヘリカーゼとも呼ばれ、ヒトでは染色体10の長腕（10q24.31）に位置するTWNK遺伝子（ C10orf2またはPEO1としても知られる）によってコードされるミトコンドリアタンパク質です。 [5] [6] [7] [8] [9]
トゥインクルは、ファージT7プライマーゼ/ヘリカーゼ（GP4）や他の六量体リングヘリカーゼと構造的に類似したミトコンドリアタンパク質である。トゥインクルタンパク質はミトコンドリア核様体中のmtDNAと共局在し、その名前は瞬く星を連想させる珍しい局在パターンに由来している。 [5] [8]相同遺伝子（B5X582 ）はシロイヌナズナの葉緑体とミトコンドリアに存在する。 [10]
発見
2001年、ある研究チームがC10orf2遺伝子を特定し、その局在パターンがきらめく星に似ていることから、twinkleと名付けました。[11] twinkleの主な機能は、ヒトmtDNAの生涯にわたる調節に重要であると考えられています。この遺伝子は骨格筋で高レベルで発現しています。[11]この遺伝子は、全長684アミノ酸単位のタンパク質をコードしています。twinkleタンパク質は、5プライマーゼドメイン、リンカー領域、ヘリカーゼ領域の3つの機能ドメインで構成されています。リンカー領域とヘリカーゼ領域は、病原性変異のほとんどに関与しています。[11]
関数
TWNK遺伝子は、TwinkleとTwinkyという2つのタンパク質を作ります。TwinkleとTwinkyのタンパク質は両方ともミトコンドリアに存在します。[9]各ミトコンドリアには、ミトコンドリアDNA（mtDNA）として知られる少量のDNAが含まれています。Twinkleタンパク質は、DNAに結合してDNA分子の二重らせんを一時的にほどき、複製できるようにする酵素であるアデニンヌクレオチド依存性DNAヘリカーゼとして機能することで、mtDNAの生成に関与しています。[9]これらはまた、 DNA複製を開始できる プライマーとしても機能します。
これらは六量体または七量体の DNA ヘリカーゼとして機能し、短いセグメントで 5' から 3' 方向に二本鎖 DNA をほどきます。タンパク質は一本鎖のミトコンドリア DNA 結合タンパク質とmtDNA ポリメラーゼ ガンマをほどきます。これらの酵素はT7 ファージヘリカーゼ (gp4) と同様に機能しますが、Twinkle および/または Twinky は DNA をほどくことと再結合することの両方が可能で、二機能性ヘリカーゼとなっています。
ヘリカーゼとしての機能には、一本鎖 DNA (ssDNA) と二本鎖 DNA (dsDNA) の両方の結合と、DNA の巻き戻しの触媒作用が含まれます。DNA の巻き戻しに必要なエネルギーは、ATPからADPへの加水分解によって供給されます。ssDNA または dsDNA のいずれかに結合する場合、特定の結合部位ごとに異なる結合親和性があります。
疾患との関連
TWNK遺伝子に生じる変異は、ペロー症候群、運動失調性神経障害スペクトラム、乳児発症脊髄小脳失調症、そして最も顕著な進行性外眼筋麻痺などの健康状態に関連している。[9]
この遺伝子の最もよく知られている変異の1つは、乳児期発症脊髄小脳失調症（IOSCA）に関連しています。[12] IOSCAは神経変性疾患で、その症状は1歳を過ぎた子供に現れます。この疾患の症状には、運動失調、筋緊張亢進、深部腱反射の消失、アテトーゼなどがあり、子供の人生では後になって難聴、精神病的行動、感覚軸索好中球失調症、その他の神経発達障害が見られます。[13] 1歳になるまでは、子供は正常に発達しますが、その後、神経学的欠損を経験し始めます。[13]
臨床的意義
トゥインクル遺伝子は、mtDNA の合成と維持に関与する重要なタンパク質です。この遺伝子は、ミトコンドリアマトリックスとミトコンドリアヌクレオチドにあります。トゥインクルタンパク質は、DNA に結合して DNA 分子の二重らせんをほどくミトコンドリア DNA ヘリカーゼとして機能します。二重らせんをほどくことで、mtDNA の複製が実現します。トゥインクルタンパク質のあらゆる形態の変異は、mtDNA 疾患を引き起こす可能性があります。この疾患は 2 つのグループに分類できます。最初のカテゴリには、mtDNA の一次変異により呼吸機能を損なう疾患が含まれます。2 番目のカテゴリは通常、mtDNA 維持疾患として知られています。mtDNA 維持疾患の原因は、核遺伝子によってプログラムされた mtDNA の複製および維持装置の機能不全です。乳児発症脊髄小脳失調症 (IOSCA) と進行性外眼筋麻痺 (PEO) は、mtDNA の多重欠失に関連しています。人間やほとんどの哺乳類の PEO は、目や眉毛を動かす能力が徐々に失われる眼疾患に関連しています。これらの疾患は近年、集団で発生していることが確認されており、単一変異の頻度は増加すると予測されています。
ヒトPEO患者変異と野生型マウストゥインクルタンパク質の両方を発現するトランスジェニックマウスは、 mtDNA欠失の蓄積により進行性の呼吸鎖機能障害を示すが、その表現型は寿命を縮めることはない。[14]
参考文献
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さらに読む
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