ガウスネットワークモデル

図 2 は、GNM で研究されている弾性ネットワークの概略図を示しています。金属ビーズは、このガウスネットワークのノード (タンパク質の残基) を表し、バネはノード間の接続 (残基間の共有結合および非共有結合相互作用) を表します。ノードiとjについて、平衡位置ベクトルR ⁰ _iとR ⁰ _j、平衡距離ベクトルR ⁰ _ij、瞬間変動ベクトルΔR _iとΔR _j、および瞬間距離ベクトルR _ijが図 2 に示されています。これらのノードの瞬間位置ベクトルは、 R _iとR _{jによって定義されます。残基}iの平衡位置ベクトルと瞬間位置ベクトルの差は、瞬間変動ベクトルΔR _i = R _i - R ⁰ _iを与えます。したがって、ノードiとjの間の瞬間変動ベクトルは、 ΔR _ij = ΔR _j - ΔR _i = R _ij - R ⁰ _ijと表されます。

ΔR _iで表したネットワークのポテンシャルエネルギーは

${\displaystyle V_{GNM}={\frac {\gamma }{2}}\left[\sum _{i,j}^{N}(\Delta R_{j}-\Delta R_{i})^{2}\right]={\frac {\gamma }{2}}\left[\sum _{i,j}^{N}\Delta R_{i}\Gamma _{ij}\Delta R_{j}\right]}$

ここで、γはすべてのバネに対して均一な力定数であり、 Γ _ijは残基間接触のキルヒホッフ（または連結性）行列Γのij番目の要素であり、次のように定義される。

${\displaystyle \Gamma _{ij}=\left\{{\begin{matrix}-1,&{\mbox{if }}i\neq j&{\mbox{and }}R_{ij}\leq r_{c}\\0,&{\mbox{if }}i\neq j&{\mbox{and }}R_{ij}>r_{c}\\-\sum _{j,j\neq i}^{N}\Gamma _{ij},&{\mbox{if }}i=j\end{matrix}}\right.}$

r _cは空間的相互作用のカットオフ距離であり、アミノ酸ペア（α炭素で表される）の場合は 7 Å とされています。

変動ベクトル ΔR _{iの X、Y、Z 成分を}ΔX T = [ΔX ₁ ΔX ₂ ..... ΔX _N ^]、ΔY ^T = [ΔY ₁ ΔY ₂ ..... ΔY _N ]、およびΔZ ^T = [ΔZ ₁ ΔZ ₂ ..... ΔZ _N ] と表すと、上記の式は次のように簡略化されます。

${\displaystyle V_{GNM}={\frac {\gamma }{2}}[\Delta X^{T}\Gamma \Delta X+\Delta Y^{T}\Gamma \Delta Y+\Delta Z^{T}\Gamma \Delta Z]}$

GNMでは、すべての変動の確率分布P ( ΔR )は等方的である。

${\displaystyle P(\デルタ R)=P(\デルタ X,\デルタ Y,\デルタ Z)=p(\デルタ X)p(\デルタ Y)p(\デルタ Z)}$

ガウス​

$${\displaystyle p(\Delta X)\propto \exp \left\{-{\frac {\gamma }{2k_{B}T}}\Delta X^{T}\Gamma \Delta X\right\}=\exp \left\{-{\frac {1}{2}}\left(\Delta X^{T}\left({\frac {k_{B}T}{\gamma }}\Gamma ^{-1}\right)^{-1}\Delta X\right)\right\}}$$

ここで、k B はボルツマン定数、T は絶対温度です。p ( ΔY ₎とp ( ΔZ ) も同様に表現されます。ランダム変数ベクトルx、平均ベクトルμ、共分散行列Σを持つ N 次元ガウス確率密度関数は次のようになります。

${\displaystyle W(x,\mu ,\Sigma )={\frac {1}{\sqrt {(2\pi )^{N}|\Sigma |}}}\exp \left\{-{\frac {1}{2}}(x-\mu )^{T}\Sigma ^{-1}(x-\mu )\right\}}$

${\displaystyle {\sqrt {(2\pi )^{N}|\Sigma |}}}$は分布を正規化し、|Σ|は共分散行列の行列式です。

ガウス分布と同様に、平衡位置付近のΔX ^T = [ΔX ₁ ΔX ₂ ..... ΔX _{N ] の正規化分布は次のように表すことができます。}

${\displaystyle p(\Delta X)={\frac {1}{\sqrt {(2\pi )^{N}{\frac {k_{B}T}{\gamma }}|\Gamma ^{-1}|}}}\exp \left\{-{\frac {1}{2}}\left(\Delta X^{T}\left({\frac {k_{B}T}{\gamma }}\Gamma ^{-1}\right)^{-1}\Delta X\right)\right\}}$

正規化定数、すなわち分配関数Z _Xは、次のように与えられる。

${\displaystyle Z_{X}=\int _{0}^{\infty }\exp \left\{-{\frac {1}{2}}\left(\Delta X^{T}\left({\frac {k_{B}T}{\gamma }}\Gamma ^{-1}\right)^{-1}\Delta X\right)\right\}d\Delta X}$

どこ${\displaystyle {\frac {k_{B}T}{\gamma }}\Gamma ^{-1}}$この場合、は共分散行列です。Z Y_とZ Z_も同様に表現されます。この定式化にはキルヒホッフ行列の逆行列が必要です。GNM では、キルヒホッフ行列の行列式はゼロであるため、その逆行列の計算には固有値分解が必要です。Γ ^{−1 は}、 N-1 個の非ゼロ固有値とそれに対応する固有ベクトルを使用して構築されます。p ( ΔY ) と p ( ΔZ ) の表現は、p ( ΔX )の表現と同様です。GNMにおけるすべての変動の確率分布は次のようになります。

${\displaystyle P(\Delta R)=p(\Delta X)p(\Delta Y)p(\Delta Z)={\frac {1}{{Z_{X}}{Z_{Y}}{Z_{Z}}}}\exp \left\{-{\frac {3}{2}}\left(\Delta X^{T}\left({\frac {k_{B}T}{\gamma }}\Gamma ^{-1}\right)^{-1}\Delta X\right)\right\}}$

この質量とバネのシステムの場合、前述の式の正規化定数は全体の GNM 分配関数Z _GNMです。

${\displaystyle Z_{GNM}={Z_{X}}{Z_{Y}}{Z_{Z}}={(2\pi )^{3N/2}{\Biggl |}{{\frac {k_{B}T}{\gamma }}{\Gamma ^{-1}}}{\Biggr |}}^{3/2}}$

残差変動の期待値 < ΔR _i ² > (平均二乗変動、MSF とも呼ばれる) とそれらの相互相関 < ΔR _i · ΔR _{j > は、それぞれ共分散行列の対角項と非対角項として整理することができる。統計力学に基づくと、} ΔXの共分散行列は次のように与えられる。

${\displaystyle <\Delta X\cdot \Delta X^{T}>=\int \Delta X\cdot \Delta X^{T}p(\Delta X)d\Delta X={\frac {k_{B}T}{\gamma }}\Gamma ^{-1}}$

最後の等式は、上記の p( ΔX ) を代入し、(一般化ガウス) 積分をとることによって得られる。

${\displaystyle <\Delta X\cdot \Delta X^{T}>=<\Delta Y\cdot \Delta Y^{T}>=<\Delta Z\cdot \Delta Z^{T}>={\frac {1}{3}}<\Delta R\cdot \Delta R^{T}>}$

< ΔR _i ² > および < ΔR _i · ΔR _j > は以下に従う

${\displaystyle <\Delta R_{i}^{2}>={\frac {3k_{B}T}{\gamma }}(\Gamma ^{-1})_{ii}}$

${\displaystyle <\Delta R_{i}\cdot \Delta R_{j}>={\frac {3k_{B}T}{\gamma }}(\Gamma ^{-1})_{ij}}$

GNM の正規モードは、キルヒホッフ行列Γ = UΛU ^Tを対角化することによって求められます。ここで、UはΓの固有ベクトルu _iのユニタリ行列U ^T = U ⁻¹であり、Λは固有値λ _iの対角行列です。モードの周波数と形状は、それぞれその固有値と固有ベクトルによって表されます。キルヒホッフ行列は半正定値であるため、最初の固有値λ _{1はゼロであり、対応する固有ベクトルのすべての要素は 1/} √Nに等しくなります。これは、ネットワークモデルが並進不変であることを示しています。

残基変動間の相互相関は、N-1個の非ゼロモードの和として次のように表すことができる。

${\displaystyle <\Delta R_{i}\cdot \Delta R_{j}>={\frac {3k_{B}T}{\gamma }}[U\Lambda ^{-1}U^{T}]_{ij}={\frac {3k_{B}T}{\gamma }}\sum _{k=1}^{N-1}\lambda _{k}^{-1}[u_{k}u_{k}^{T}]_{ij}}$

したがって、個々のモードの寄与[ ΔR _i · ΔR _{j ]は次のように表される。}

${\displaystyle [\Delta R_{i}\cdot \Delta R_{j}]_{k}={\frac {3k_{B}T}{\gamma }}\lambda _{k}^{-1}[u_{k}]_{i}[u_{k}]_{j}}$

ここで、[ u _k ] _iはu _kのi番目の要素です。

定義により、キルヒホッフ行列Γ _{iiの対角要素は、対応する残基の}配位数を表すGNMのノードの次数に等しくなります。この数は、特定の残基の周囲の局所的な充填密度の尺度です。局所的な充填密度の影響は、Γ ⁻¹行列の級数展開によって評価できます。Γは、 Γの対角要素と非対角要素を含む2つの行列Γ = D + Oの和として記述できます。

Γ ⁻¹ = ( D + O ) ⁻¹ = [ D ( I + D ⁻¹ O ) ] ⁻¹ = ( I + D ⁻¹ O ) ⁻¹ D ⁻¹ = ( I - D ⁻¹ O + ...) D ⁻¹ = D ⁻¹ - D ⁻¹ O D ⁻¹ + ...

この式は、局所的な充填密度が残基の予想される変動に大きく寄与することを示している。^{[ 5 ]} 対角行列の逆行列に続く項は、位置相関が予想される変動に寄与することである。

生体分子の平衡ゆらぎは実験的に測定できる。X線結晶構造解析では、各原子のB因子（デバイ・ウォラー因子または温度因子とも呼ばれる）は、天然構造における平衡位置付近での原子の平均二乗ゆらぎの尺度である。NMR実験では、この尺度は異なるモデル間の二乗平均平方根差を計算することによって得られる。多くの応用例や論文（原著論文を含む）において、GNMによって得られた残基の予想ゆらぎは、実験的に測定された天然状態のゆらぎとよく一致することが示されている。^{[ 6 ] [ 7 ]} 例えば、B因子とGNMから得られた残基の予想ゆらぎとの関係は以下の通りである。

${\displaystyle B_{i}={\frac {8\pi ^{2}}{3}}<\Delta R_{i}\cdot \Delta R_{i}>={\frac {8\pi ^{2}k_{B}T}{\gamma }}(\Gamma ^{-1})_{ii}}$

図3は、細胞分裂周期二重特異性ホスファターゼであるタンパク質Cdc25Bの触媒ドメインのGNM計算の例を示しています。

キルヒホッフ行列の対角化により、コンフォメーション運動は集団モードのスペクトルに分解されます。変動と相互相関の期待値は、これらの基準モードに沿った変動の線形結合から得られます。各モードの寄与は、そのモードの周波数の逆数でスケーリングされます。したがって、低速（低周波数）モードが期待される変動に最も大きく寄与します。最も遅い少数のモードに沿って、運動は集団的かつグローバルであり、生体分子の機能に関連する可能性があることが示されています。一方、高速（高周波数）モードは、構造に顕著な変化を引き起こさない無相関の運動を記述します。GNM ベースの方法は、実際のダイナミクスを提供するのではなく、基準モードの組み合わせと補間に基づく近似のみを提供します。^{[ 8 ]}その適用可能性は、運動がどの程度集団的であるかに大きく依存します。^{[ 8 ] [ 9 ]}

ガウスネットワークモデルやその他の弾性ネットワークモデルが有用であることが証明されている主要な分野はいくつかあります。^{[ 10 ]}これらには以下が含まれます。

• バネビーズベースのネットワークモデル：バネビーズベースのネットワークモデルでは、バネとビーズが架橋ネットワークの構成要素として使用されます。バネは材料の機械的挙動を表すために架橋され、分子動力学（MD）モデルと有限要素（FE）モデルを橋渡しします（図5参照）。ビーズはクラスター結合の材料質量を表します。各バネは、単一のポリマー鎖の一部ではなく、ポリマー鎖のクラスターを表すために使用されます。この簡略化により、複数の長さスケールで異なるモデルを橋渡しすることができ、シミュレーションの効率が大幅に向上します。シミュレーションの各反復ステップで、バネの力がビーズの中心にあるノードに適用され、システム全体で平衡したノード変位が計算されます。応力とひずみを得るための従来のFE法とは異なり、バネビーズモデルはノードの変位とバネの力を提供します。バネビーズベースのネットワークモデルの等価ひずみとひずみエネルギーは、ノードの変位とバネの特性を使用して定義および計算できます。さらに、ネットワークモデルの結果をスケールアップして、FE解析を使用してマクロスケールでの構造応答を取得できます。^{[ 11 ] [ 12 ]}
• タンパク質の柔軟/剛性領域とドメインの分解^{[ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]}
• タンパク質、酵素、および巨大高分子集合体の機能的運動と機能的に重要な部位/残基の特性評価^{[ 16 ] [ 11 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ]}
• 低解像度構造データの精密化とダイナミクス、例えばクライオ電子顕微鏡^{[ 27 ] [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ]}
• 既知の構造に関して、立体配座変化が起こった場合のX線構造解析のための分子置換法^{[ 31 ]}
• 原子モデルおよびシミュレーションとの統合^{[ 32 ] [ 33 ]}
• 折りたたみ/展開経路と速度論の調査。^{[ 34 ] [ 35 ]}
• 分子進化における機能的意味の注釈^{[ 36 ] [ 37 ]}

• iGNM: GNMに基づくタンパク質の機能的運動のデータベースhttp://ignm.ccbb.pitt.edu ^{[ 39 ]}
• oGNM: GNMを用いた構造力学のオンライン計算https://web.archive.org/web/20070516042756/http://ignm.ccbb.pitt.edu/GNM_Online_Calculation.htm

• 異方性ネットワークモデルウェブサーバーhttp://www.ccbb.pitt.edu/anm ^{[ 40 ]}
• elNemo: 弾性ネットワークモデルのウェブインターフェース（すべてAtom言語）http://www.elnemo.org
• AD-ENM: 弾性ネットワークモデルのダイナミクス解析^{[リンク削除]}
• WEBnm@: タンパク質の通常モード解析用ウェブサーバー

• ProDy: GNMおよびANM解析といくつかの分子構造および配列解析および可視化ツールを統合したPythonのアプリケーションプログラミングインターフェース（API）：http://prody.csb.pitt.edu ^{[ 41 ] [ 42 ]}
• HingeProt：弾性ネットワークモデルを用いたタンパク質ヒンジ予測アルゴリズム。http://www.prc.boun.edu.tr/appserv/prc/hingeprot/、またはhttp://bioinfo3d.cs.tau.ac.il/HingeProt/hingeprot.html
• DNABindProt：タンパク質の潜在的なDNA結合部位を決定するためのサーバーhttp://www.prc.boun.edu.tr/appserv/prc/dnabindprot/
• MolMovDB：高分子運動のデータベース：http://www.molmovdb.org/