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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | KHDRBS1、Sam68、p62、p68、KH ドメイン含有、RNA 結合、シグナル伝達関連 1、KH RNA 結合ドメイン含有、シグナル伝達関連 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：602489; MGI : 893579;ホモロジーン: 4781;ジーンカード：KHDRBS1; OMA :KHDRBS1 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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KHドメイン含有RNA結合シグナル伝達関連タンパク質1は、ヒトではKHDRBS1遺伝子によってコードされるタンパク質である。[5] [6]
この遺伝子は、 K相同ドメインを含むRNA結合シグナル伝達関連タンパク質ファミリーのメンバーをコードしています。コードされているタンパク質は多くの機能を持ち、選択的スプライシング、細胞周期調節、RNA 3'末端形成、腫瘍形成、ヒト免疫不全ウイルス遺伝子発現の調節など、さまざまな細胞プロセスに関与している可能性があります。[7]
関数
Sam68（68 kDaの有糸分裂におけるSrc関連基質）は、正式にはKHDRBS1（KHドメイン含有、RNA結合、シグナル伝達関連1）と呼ばれます。Sam68は、U（U / A）AA直接反復を比較的高い親和性で認識するKH型RNA結合タンパク質です。 [8] [9] Sam68は主に核内に存在し、核内での主な機能は、包含/除外されたエクソンに隣接するRNA配列を認識することによって選択的スプライシングを制御することです。
臨床的意義
Sam68 は、神経新生や脂肪形成などのプロセス、ならびに脊髄性筋萎縮症(SMA) や癌などの疾患に中心的な役割を果たす多数の遺伝子の選択的スプライシングに影響を及ぼします。
神経新生
Sam68は、スプライシング感受性マイクロアレイを用いて、正常な神経新生に関与するmRNAの選択的スプライシングに関与していることが実証された。 [10] Sam68は、SF2/ASFの選択的スプライシングを制御することによって、上皮間葉転換に関与していることも示された。 [11] Sam68は、中枢神経系におけるニューレキシン1の活動依存性選択的スプライシングを制御し、神経発達障害に影響を与えることが示された。 [12]
脂肪形成
Sam68はmTORキナーゼの選択的スプライシングに影響を与え、Sam68欠損マウスで観察される痩せた表現型に寄与する。[13]
脊髄性筋萎縮症
Sam68の役割は脊髄性筋萎縮症（SMA）においてさらに強調されており、Sam68はエクソン7のスキップを促進し、機能しないSMN2タンパク質につながる。[11]
癌
Sam68 は、多数の癌関連遺伝子の選択的スプライシングを制御します。
Sam68 が選択的スプライシングに関与していることを示す直接的な証拠は、細胞遊走能と相関するCD44の可変エクソン 5 (v5) の組み込みを促進することで示されている。 [14] [15] CD44は細胞表面タンパク質であり、その発現は癌と関連付けられており、その発現は多くの腫瘍タイプの予後を予測する。[16] [17]前立腺癌では、Sam68 は CD44 スプライシングを変化させるスプライシング複合タンパク質KHDRBS3 (T-STAR) およびメタドヘリン(MTDH)とも相互作用する。 [17]その後、Sam68 のノックダウンは LNCaP 前立腺癌細胞の増殖を遅らせることが示された。[18]
さらに、Sam68はhnRNPA1と連携して、Bcl-xの代替5'スプライス部位の選択に影響を与え、生存促進およびアポトーシス経路を制御します。[19]
Sam68のRNA結合活性は翻訳後修飾によって制御されるため、Sam68はしばしばSTAR（RNAシグナル伝達活性化因子）タンパク質と呼ばれ、成長因子やSrcファミリーキナーゼなどの可溶性チロシンキナーゼからのシグナルが選択的スプライシングなどの細胞RNAプロセスを制御するように作用します。[20]たとえば、エクソンv5のSam68依存性CD44選択的スプライシングは、Sam68のERKリン酸化によって制御され[15]、Bcl-x選択的スプライシングはSam68のp59fyn依存性リン酸化によって制御されます。[19]
Sam68は、上皮成長因子受容体（EGFR）[21] 、肝細胞増殖因子（HGF）/Met受容体（c-Met）[22] 、 レプチン[23]、および腫瘍壊死因子（TNF）受容体[24]の下流にもあります。これらの経路におけるSam68の役割は徐々に明らかになりつつありますが、まだ多くのことが解明されていません。Sam68は、細胞膜近くの細胞質に再局在することも示されており、そこで特定のmRNAの輸送と翻訳の調節に機能し[25]、細胞の移動を調節します。[21]
Sam68の癌における多くの役割はBielliらによって検討されている。 [ 26]
遺伝子ノックアウト研究
Sam68欠損マウスは、 KHドメインの機能領域をコードするsam68遺伝子のエクソン4-5を標的として破壊することによって生成された。[27]ヘテロ接合性交配から生まれた子孫の遺伝子型は、 E18.5でメンデルの分離を示した。目に見える奇形がないにもかかわらず、Sam68-/-の子犬の多くは出生時に原因不明で死亡した。[27] Sam68+/-マウスは表現型が正常で、周産期を生き延びたSam68-/-の子犬は例外なく老齢まで生きた。Sam68-/-マウスの体重はSam68+/+同腹仔よりも軽く、磁気共鳴画像分析により、若いSam68-/-マウスは食物摂取量が同様であったにもかかわらず、脂肪量が大幅に減少したことが確認された。[13]さらに、Sam68-/-マウスは食事性肥満から保護されていた。[13] Sam68欠損前脂肪細胞（3T3-L1細胞）は脂肪形成が障害されており、Sam68-/-マウスではWATからの間質血管分画（SVF）中の成体由来幹細胞（ADSC）が約45％減少していた。[13]
腫瘍形成生体内
Sam68-/-マウスは腫瘍を発症せず、免疫学的疾患やその他の重大な疾患も示さなかった。しかし、Sam68-/-マウスは雄不妊症[25] [27]および雌低受胎症[28]のため繁殖が困難であった。Sam68 -nullマウスは運動協調障害を示し、野生型対照群と比較して回転ドラムからより低い速度で早期に落下した。[29] Sam68-/-マウスは加齢性骨粗鬆症から保護されている。[27]乳腺腫瘍形成の乳腺腫瘍ウイルス-ポリオーマミドルT抗原（MMTV-PyMT）マウスモデルを使用して、Sam68発現の減少が腫瘍量および転移を減少させることが示された。[30] カプランマイヤー曲線は、1つのsam68対立遺伝子（PyMT; Sam68+/-）の喪失が、触知可能な腫瘍の発症の大幅な遅延と腫瘍の多重性の大幅な減少と関連していることを示した。これらの知見は、Sam68がPyMT誘導性乳腺腫瘍形成に必要であることを示唆している。PyMT由来乳腺細胞におけるSam68発現のノックダウンは、無胸腺マウスの肺腫瘍巣の数を減少させ、Sam68が乳腺腫瘍の転移にも必要であることを示唆している。
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