ヘビ毒の進化

ヘビや一部のトカゲの毒は唾液の一種で、進化の過程で毒に変化してきました。 ^[1]ヘビの毒は獲物を殺したり制圧したりするために進化してきましたが、食事に関連した他の機能を果たすためにも進化してきました。^[2]ヘビは時折、自己防衛のために毒を使用しますが、これが毒の進化に大きな影響を与えたとは考えられていません。^[3]毒の進化は、世界中でヘビが急速に拡大した原因であると考えられています。^{[4] [5] [6]}

ヘビ毒の進化の歴史は議論の的となっている。歴史的に、ヘビ毒はカエノフィディア、つまり派生したヘビの基底部で一度だけ進化したと考えられていた。2006年以降に発表された分子研究では、毒は約1億7000万年前に、トキシコフェラと呼ばれる爬虫類の推定系統群で一度だけ発生したことが示唆された。 ^[7]この仮説によれば、元々のトキシコフェラの毒は一対の腺で組み立てられた非常に単純なタンパク質のセットだった。その後、このタンパク質のセットは、セルペンテス、アオウミヘビ、イグアニアを含む様々なトキシコフェラの系統で多様化した。また、いくつかのヘビの系統は毒を生成する能力を失った。^{[8] [9]}トキシコフェランの仮説は、2010年代半ばの研究によって疑問視され、その中にはビルマニシキヘビの毒タンパク質が他の多くの組織にも相同性を持つという発見があった2015年の研究も含まれている。^{[10] [11]} したがってこの研究は、毒が異なる爬虫類の系統で独立して進化してきたことを示唆しており、その中にはカエノフィディア科のヘビも含まれていた。^{[10]現存する毒素ファミリーのほとんどを含む毒は、カエノフィディアの}最後の共通祖先に存在していたと考えられている。これらの毒素はその後、毒腺や毒の送達システムの形態の変化を伴い、驚異的な多様化を遂げた。^[12]

ヘビ毒の進化は、毒タンパク質と獲物の生理機能との間の進化的軍拡競争によって推進されたと考えられている。 ^[13]進化の一般的なメカニズムは、遺伝子複製とそれに続く適応形質の自然選択であると考えられている。^[14]このプロセスによって生み出される適応には、いくつかの系統の特定の獲物に対してより有毒な毒、^{[15] [16] [17]}獲物を事前に消化するタンパク質、^[18]噛まれた後に獲物を追跡する方法などがある。^[19]毒のこれらのさまざまな適応は、毒と毒ヘビの定義に関するかなりの議論も引き起こした。^[20]系統の食生活の変化は、毒の萎縮に関連している。^{[8] [9]}

毒の起源は、新生代におけるヘビ類の急速な多様化、^特にコルブリダエ科とそのアメリカ大陸への進出のきっかけとなったと考えられている。^[5]学者らは、この急速な拡大の理由は、獲物を鎮圧する方法が機械的方法から生化学的方法に移行したことにあると示唆している。^{[22] [23]}ヘビ毒は、他の分類群の毒も標的とする生物学的経路やプロセスを攻撃する。例えば、カルシウムチャネル遮断薬はヘビ、クモ、イモガイで見つかっており、これは毒が収斂進化を示していることを示唆している。^[24]毒は派生したヘビ科間で共通している。^{[13]現存するほとんどの毒素科を含む毒は、コルブリダエ科とも呼ばれる}カエノフィディアの最後の共通祖先に存在していたと考えられている。これらの毒素はその後、毒腺や毒の送達システムの形態の変化を伴い、驚異的な多様化を遂げた。この多様化は、進化したヘビが急速に地球全体に広がったことと関係している。^[12]ヘビが標的に毒を送達するために使用する管状または溝付きの牙は、複数回進化しており、収斂進化の一例である。前牙を持つヘビに共通する管状の牙は、クサリヘビ科、コブラ科、およびアトラクサスピダエ科で独立して進化したと考えられている。^[25]

Fry et al. (2012) から改変した系統樹。提案されたタンパク質リクルートメントイベントのサブセットを示しています。[A]: 3FTxやメタロプロテアーゼを含む 13 の毒素ファミリー。[B]: PLA2 タイプ IIA や P-II クラスのヘビ毒メタロプロテアーゼを含む 2 つの毒素ファミリー。[C]: PLA2 タイプ IB を含む 2 つの毒素ファミリー。^{[26] [27]}

遺伝子配列解析による系統樹の作成が実用化されるまでは、系統は形態に基づいて作成されていました。このような従来の系統では、約1億年前に有鱗目動物門の複数の枝に沿って毒が起源となったと示唆されていました。すなわち、カエノフィディア、つまりヘビの派生種と、トカゲ属のヘロデルマです。^{[7] [10] [28]} 2000年代半ばから2010年代前半にかけての核遺伝子配列を用いた研究では、トカゲの系統群であるアンギモルファとイグアニアにヘビの毒タンパク質と類似したタンパク質が存在することがわかり、これらがセルペンテスとともに系統群を形成し、「トキシコフェラ」と名付けられたと示唆されました。 ^{[7] [28]}これにより、毒は約1億7000万年前に系統全体で一度だけ発生したという理論が生まれました。この祖先の毒は、一対の腺で組み立てられた非常に単純なタンパク質のセットで構成されていると説明されました。^[7]その後、異なる系統の毒は多様化し、獲物に毒を注入する手段とともに独立して進化しました。^[7]この多様化には、祖先の後牙毒送達システムから前牙毒送達システムが独立して進化したことが含まれます。^[29]単一起源仮説はまた、毒システムがその後、いくつかの系統で独立して退化または完全に失われたことを示唆しています。^[20]イグアニアの毒蛇亜綱内での系統学的位置は、ほとんどの分子研究によって支持されていますが、形態学的研究では支持されていません。^[30]

その後、「毒蛇仮説」は疑問視された。2014年に実施された研究では、単一起源仮説を裏付けるために使用されていた16種の毒タンパク質の相同遺伝子が、多くの体組織ですべて高レベルで発現していることが判明した。^[11]そのため著者らは、毒タンパク質が想定される毒蛇系統全体で保存されていることを発見した以前の研究は、爬虫類の体内の特定の組織のみをサンプリングした結果として、この系統全体にわたるより一般的な「ハウスキーピング」遺伝子の存在を誤って解釈した可能性があると示唆した。したがって著者らは、祖先爬虫類で一度だけ進化するのではなく、毒は複数の系統で独立して進化し、その中には「進化した」ヘビの放散前に一度進化したことも含まれているのではないかと示唆した。 ^[11] 2015年の研究では、いわゆる「毒性」遺伝子の相同遺伝子が、無毒のヘビであるビルマニシキヘビの多数の組織に存在することが判明した。著者の一人は、毒遺伝子が存在すると予想される口腔腺以外の多くの組織で毒遺伝子の相同遺伝子を発見したと述べた。これは、トランスクリプトーム（細胞内の全メッセンジャーRNA ）のみを分析することの弱点を示した。 ^[10]研究チームは、ニシキヘビは主要な毒が発達する前のヘビの進化の時期を表していると示唆した。研究者らはまた、毒遺伝子ファミリーの拡大は主に非常に毒性の強いカエノフィディアンのヘビ（「コルブリッドヘビ」とも呼ばれる）で発生したことを発見し、ほとんどの毒の進化はこの系統が他のヘビから分岐した後に起こったことを示唆した。^[10]トキシコフェラン仮説をめぐる議論は、毒の定義に関する意見の不一致に一部起因している。^{[10] [31]} 2022年現在、トキシコフェラン仮説は依然として一般的な見解である。^[32]

毒の多様化の主なメカニズムは、他の組織をコードする遺伝子の複製と、それに続く毒腺での発現であると考えられています。その後、タンパク質は自然選択を通じてさまざまな毒タンパク質に進化しました。誕生と死のモデルとして知られるこのプロセスは、ヘビ毒におけるいくつかのタンパク質リクルートのイベントの原因です。^{[33] [13]}これらの複製は、多くの祖先機能を持つさまざまな組織タイプで発生しました。注目すべき例としては、祖先は脳で見つかった神経伝達物質である3FTxが、アセチルコリン受容体に結合してブロックする神経毒に適応したことが挙げられます。別の例としては、祖先は正常組織の炎症プロセスに関与していたホスホリパーゼA2（PLA2）タイプIIAが、リパーゼ活性と組織破壊を引き起こすことができる毒に進化しました。^[21]特にPLA2の機能の変化は十分に文書化されています。いくつかの別々の遺伝子重複イベントの証拠があり、多くの場合、新しいヘビ種の起源に関連しています。^{[34]トランスポゾン侵入によって引き起こされる}非対立遺伝子相同組換え（または類似しているが対立遺伝子ではないDNA配列間の組換え）は、ガラガラヘビのPLA2遺伝子の重複のメカニズムとして提案されており、その急速な進化の説明となっています。^[35]これらの毒タンパク質は、組織遺伝子に再びリクルートされることも時々あります。^[36]

遺伝子重複は、毒がより多様になった唯一の方法ではありません。選択的スプライシングによって生成された新しい毒タンパク質の例があります。たとえば、コブラ科のヘビBungarus fasciatusは、選択的スプライシングによって毒成分と生理的タンパク質の両方を生成する遺伝子を持っています。^[36]特定の毒成分の遺伝子喪失によって、さらなる多様化が起こった可能性があります。たとえば、ガラガラヘビの祖先は、現在Crotalus scutulatusで発見されたヘテロ二量体神経毒のPLA2遺伝子を持っていたと考えられていますが、それらの遺伝子は現代の神経毒性のないCrotalus種には存在しません。ガラガラヘビの共通祖先に存在していたと思われるLys49筋毒のPLA2遺伝子も、現存する種の最近の系統で何度か失われています^[35]ドメイン喪失も毒の新機能化に関係していると考えられています。クサリヘビSVMP毒遺伝子の進化史を調査したところ、ドメイン喪失が繰り返され、ドメイン喪失が起こったと考えられていた系統発生のほとんどの枝で顕著な正の選択が行われたことが明らかになった。^[37]毒は遺伝子の「乗っ取り」や「共謀」、つまり無関係な遺伝子の機能の変化によっても進化してきた。2021年の研究では、共謀はほとんどの種類の毒素の進化を説明できるが、ヘビ毒に最も多く含まれる毒素の進化は説明できないことが示唆された。^[27]

タンパク質のリクルートの出来事は、ヘビの進化の歴史のさまざまな時点で起こっています。例えば、3FTXタンパク質ファミリーはクサリヘビの系統には存在せず、これはクサリヘビが残りのヘビ科から分岐した後にヘビ毒にリクルートのされたことを示唆しています。^[38] PLA2は少なくとも2回別々にヘビ毒にリクルートのされたと考えられています。1回はコブラ科、もう1回はクサリヘビ科で、このタンパク質が毒素へと収斂進化したことが示されています。^{[39] [40]} 2019年の研究では、遺伝子の重複により多くの毒素が独立して進化し、ヘビが毒のプロファイルを試して、新しい効果的な毒の配合を模索できるようになった可能性があることが示唆されました。^[40]これは、ヘビが何百万年もの進化を通じて毒の配合を多様化させた方法の1つとして提案されました。^[40]さまざまなリクルートの出来事により、ヘビ毒は非常に複雑なタンパク質の混合物に進化しました。例えば、ガラガラヘビの毒には、異なるタンパク質ファミリーに由来する約40種類のタンパク質が含まれており、^[41]他のヘビ毒には100種類以上の異なるタンパク質が含まれていることがわかっています。^[22]この混合物の組成は地理的に変化し、特定の地域で利用可能な獲物の種類に関連していることが示されています。^[17]ヘビ毒は一般的に非常に急速に進化しており、毒液の変化は生物の他の部分よりも速く起こります。^[42]

ヘビ毒の進化に関する長年の仮説では、ほとんどのヘビは獲物を殺すのに必要な量よりはるかに多くの毒を注入するため、毒の組成は自然選択の対象にならないと想定されてきた。これは「過剰殺傷」仮説として知られている。^[43]しかし、ヘビ毒の分子史に関する最近の研究ではこれに反論し、カーペットバイパーのEchis ^[44]、地上ガラガラヘビのSistrurus ^[41]、マレーマムシ^{[45]など、多く}の異なる系統群で急速な適応進化の証拠が見つかっており、一般的にPLA2タンパク質の多様化にもそれが見られる。^{[34]異なる獲物を食べる}Sistrurus分類群の毒遺伝子には、正の選択と遺伝子の急速な増加と減少の系統学的証拠がある。^[46] 2019年現在、一部の系統では「過剰殺戮」が起こっているという証拠と、他の多くの系統では急速な適応進化と獲物の生理機能との進化的軍拡競争が起こっているという証拠の両方が存在しています。^[47]

いくつかのヘビ属の毒タンパク質をコードする遺伝子は、中立的な進化過程を経て毒が進化した場合に予想される割合よりも同義突然変異の割合が低い。しかし、非同義突然変異率は多くの場合高く、方向性選択を示している。^[34]さらに、ヘビ毒はヘビが生成するには代謝コストがかかるため、科学者はこれがヘビ毒に対する選択圧が存在するさらなる証拠であると示唆している（この場合、必要な毒の量を最小限に抑えるため）。^{[43]ヘビの自然の獲物ではなく}モデル生物を使用して獲物の毒性を研究することが、「過剰殺傷」仮説が過度に強調された理由であると示唆されている。^[48]しかし、マムシ属のAgkistrodonはこれに例外であることが判明している。アグキストロドンの毒の組成は、系統発生における種の位置に関係していることが判明しており、これらの毒は主に中立的プロセス（突然変異と遺伝的浮動）を通じて進化しており、さまざまなヘビ毒に対する選択圧には大きな変動がある可能性があることを示唆している。^[49]

いくつかの研究により、毒と獲物の毒に対する耐性は共進化の軍拡競争で進化してきたという証拠が見つかっている。^[43]例えば、Neotoma属のアメリカネズミはガラガラヘビの毒に対して高い耐性を示しており、このことはネズミがヘビ毒に反応して進化し、ヘビに対する選択圧を新たにしていることを示唆している。^{[41]同所性の捕食性ヘビ種の毒に対する耐性は、ウナギ、 [50]ジリス、 [51]}イワリス、^[52]トウブハイイロリスで見つかっている。 ^[53]これらの研究はすべて、獲物と捕食者の間の共進化の軍拡競争を示唆しており、毒性を高めたり革新したりするヘビ毒に対する別の選択圧の可能性を示している。ヘビ毒に対する選択圧は、特定の種内および種間の両方で、毒のタンパク質内の機能的多様性を選択していると考えられている。^[54]獲物の生理学に加えて、ヘビ毒は捕食者の生理学に応じて進化してきたという証拠が存在する。^[13]

食事以外にも、ヘビ毒の組成に影響を与える可能性のある圧力が他にもある。2019年の研究では、体重が大きいことと生態学的生息地が小さいことが、毒の生成量の増加と相関していることが判明した。^[47]別の研究では、天候と気温が、食事や獲物の種類よりもヘビ毒とより強い相関関係にあることがわかった。^{[55]毒ヘビは防御のために毒を使用するが（これが人間の}ヘビ咬傷の問題である）、防御のための自然選択がどの程度毒の進化を促進したかはよくわかっていない。テキサスサンゴヘビ、ミクルス・テナー、およびミクルス属の他の種の毒には、特定の痛み誘発活性を持つ毒素が含まれていることがわかっており、防御機能が示唆されている。^[56]しかし、多種多様な毒ヘビに噛まれたヘビ咬傷患者を対象としたアンケート調査では、ほとんどのヘビ咬傷後の痛みはゆっくりと始まることが示され、防御のための広範な選択に反論している。^[3]唾を吐くコブラのいくつかの種が示す毒を吐くことは、純粋に防御適応です。2021年の研究では、唾を吐くコブラの3つの系統すべての毒は、細胞毒素とホスホリパーゼA2毒素の相乗作用により、唾を吐かないコブラの毒よりも感覚ニューロンの活性化レベルが高く（つまり、より多くの痛みを引き起こす）、防御機能の選択を示していることが示されました。^[57]

毒の成分や特定の系統に対する毒性とは対照的に、毒の収量、つまり個々のヘビが生産する毒の量は、獲物の体重によって変わるのではなく、毒を生産するヘビの体重によって変わることが分かっています。収量はヘビの体重とともに増加しますが、これはヘビが代謝出力の一定割合を毒の生産に投資し、それが代謝コストのかかるものであるという仮説と一致しています。^[47]

ヘビは毒を獲物を殺したり鎮圧したりするために使うほか、消化などの食生活に関連した機能にも使う。現在の科学理論では、他の分類群とは異なり、ヘビ毒は防御や同種間の競争には使われていないとされている。したがって、ヘビ毒の適応進化は、これらの食生活に関連した機能に関していくつかの適応をもたらし、それらを運ぶヘビの適応度を高めている。^{[58] [43] [17]}これは種内の毒組成の変動にも反映されている。毒は地理的に、また年齢やサイズによって変化することが知られており、これは種内の異なるグループが消費する獲物の違いを反映している可能性が高い。^{[13]地理的変動は種レベルでも存在し、島のヘビは毒がそれほど複雑ではない傾向があるのに対し、生産性の高い生息地に生息するヘビはより複雑な毒を持っており、これは}生物地理学的パターンを示唆している。^[59]

特定の分類群に対してのみ毒性がある、または特定の分類群に対してのみ強い毒性がある毒が、多くのヘビで見つかっており、これらの毒は好ましい獲物種を征服するために自然選択によって進化してきたことを示唆している。この現象の例は、鳥類に対して特に毒性のある毒を持つマングローブヘビBoiga dendrophilaや^[48] Echis属、Sistrurus 属、ウミヘビで見つかっている。Spilotes sulphureusの毒は2つの成分から成り、1つはトカゲに対して有毒だが哺乳類に対して無毒であり、もう1つは哺乳類に対して有毒だがトカゲに対して無毒である。^[60]しかし、多くのヘビが好みの獲物種に対して強い毒性を持つ毒を持っている一方で、逆の相関関係は必ずしも当てはまらない。多くのヘビの毒は、大量に摂取しない分類群に対して有毒である。例えば、ヘビ毒のほとんどはトカゲに対して非常に有毒ですが、トカゲの獲物の割合はヘビの種類によって異なります。このことから、研究者は、特定の分類群に対する毒性は、別の遠縁の分類群に対する毒性とはほとんど無関係であると示唆しています。^[41]

広く分布するクサリヘビ属Echisのヘビの自然食は非常に多様で、サソリなどの節足動物や脊椎動物が含まれます。Echisの様々な種は、食事で異なる量の節足動物を消費します。^[61] 2009年の研究では、様々なEchisの種の毒をサソリに注入し、ヘビが自然の生息地で消費した節足動物の割合と、サソリに対する毒の毒性との間に高い相関関係があることがわかりました。^{[44]研究者らはまた、節足動物に対してより有毒な毒の進化がヘビの食事における節足動物の割合の増加に関連しており、食事と毒は}共進化のプロセスによって進化した可能性があるという証拠も発見しました。ミトコンドリアDNAを用いて構築されたこの属の系統発生によると、全てのエキス属ヘビの祖先種における毒の組成の変化の一例は節足動物ベースの食事への移行と相関しており、より最近の系統における別の変化は脊椎動物の食事への移行と相関していた。^[62]節足動物を食べる種の毒は毒性が強いにもかかわらず、節足動物をより少なく食べる種の毒よりも早く獲物を無力化または殺すことはできなかった。したがって、毒の生成には大きな代謝コストがかかり、適応度に利点があるため、毒は必要な量を最小限に抑えるように進化したと考えられている。^[62]このパターンは他の系統にも見られる。^{[63] 2012年の研究でも同様の結果が得られ、節足動物を食べる}Echis種の毒は脊椎動物を食べる種の毒よりもイナゴに対して毒性が強いことが判明しました。^[64]

2009年に行われた4種のSistrurusマムシの毒の研究では、マウスに対する毒性に大きなばらつきがあることがわかりました。 ^[41]このばらつきは、これらの種の食事における小型哺乳類の割合に関連していました。^[41] Sistrurusの毒が哺乳類ベースの食事に適応するように進化したという考えは、系統解析によって裏付けられました。研究者らは、毒性の違いの根拠は、さまざまな獲物動物の筋肉生理学の違いにあると示唆しました。^[41]コブラ科のヘビ科の2つの系統、つまり一般的なウミヘビとラティカウダウミヘビは、それぞれ独立して海洋環境に定着し、硬骨魚類、つまり条鰭類の魚類をベースにした非常に単純な食事に移行しました。^{[17] 2005年の研究では、これらの系統の両方が、より多様で複雑な食事をしている}オーストラリア大陸の陸生の同族よりもはるかに単純な毒タンパク質セットを持っていることがわかりました。^[17]これらの発見は、2012年の研究によって確認されました。この研究では、陸生種のToxicocalamus longissimusと海洋種のHydrophis cyanocinctusの毒を比較しました。どちらもHydrophiinae亜科（これもコブラ科に属します）に属しています。互いに近縁であるにもかかわらず、海洋種の毒タンパク質セットは大幅に単純化されていました。^[16]それでも、ウミヘビの毒は知られている毒の中で最も毒性が強いものの一つです。ウミヘビは噛まれた獲物が逃げるのを防ぐことができないため、その毒は非常に急速に作用するように進化したと主張されています。^[65]

ガラガラヘビ属Crotalusの様々な亜種は、2つの相反する機能を果たす毒を生成します。毒は、噛んだ獲物を動けなくすると同時に、ヘビが獲物を食べる前に組織を分解して消化を助けます。^[18] Crotalusの毒は、クサリヘビ科の他の種と同様に、獲物の恒常性を乱します。しかし、 Crotalusの種によって毒の組成は多種多様です。2010年の研究では、様々なヘビの間でメタロプロテアーゼ活性の量に100倍の差があり、 Crotalus cerberus の活性が最も高く、Crotalus oreganus concolor の活性が最も低いことがわかりました。また、プロテアーゼ活性の量にも15倍の差があり、C. o. concolorとC. cerberusの活性がそれぞれ最も高く、最も低かった。^[18]

メタロプロテアーゼの活性は、ヘビに噛まれた後に出血や壊死を引き起こし、消化を助ける。一方、プロテアーゼの活性は血小板と筋肉の機能を破壊し、細胞膜を損傷し、獲物の動物の急速な死につながる。^{[18]研究では、}クロタルスの毒は2つのカテゴリーに分類されることがわかった。メタロプロテアーゼを好む毒（タイプI）とプロテアーゼを好む毒（タイプII）である。研究では、これらの機能は本質的に相互に排他的であり、毒は毒性または軟化の可能性に基づいて選択されたと述べている。研究者らはまた、この二分法の理由は、タイプIIの毒のように神経毒性の高い毒は動物を急速に殺し、比較的遅く作用するメタロプロテアーゼが組織を消化するのを妨げるためではないかという仮説を立てた。^[18]

獲物を動けなくする以外の適応機能の例として、クサリヘビの毒には、噛んだ獲物を追跡する役割があり、このプロセスは「獲物の再配置」として知られています。この重要な適応により、ガラガラヘビは攻撃して放す噛みつきメカニズムを進化させることができました。これは、潜在的に危険な獲物との接触を最小限に抑えることで、ヘビに大きな利益をもたらしました。^[19]しかし、この適応により、ヘビは噛まれた動物を追跡して食べなければならず、その環境には同種の他の動物がたくさんいる必要があります。2013年の研究では、ウエスタンダイヤガラガラヘビ（Crotalus atrox ）は、粗製のガラガラヘビ毒を注入したネズミの死骸に、より積極的に反応することがわかりました。毒のさまざまな成分を分離すると、ヘビは2種類のディスインテグリンを注入したネズミに反応しました。この研究では、これらのディスインテグリンタンパク質が、噛まれた動物の匂いを変えることでヘビが獲物を追跡することを可能にすると結論付けられました。^[19]

ヘビの多くの系統の毒は、食性の変化に応じて退化したと考えられている。^[7] 2005年に行われたミズヘビAipysurus eydouxiiの研究では、毒に含まれる3本指のタンパク質の遺伝子が2つのヌクレオチド塩基の欠失を起こし、毒の毒性が以前の50〜100倍低下していることが判明した。この変化は、魚類からほぼ完全に魚卵からなる食性への変化と相関しており、卵食への適応によって、毒性の高い毒を維持するために必要な選択圧がなくなり、毒遺伝子に有害な突然変異が蓄積できるようになったことを示唆している。^{[17] [66]}卵ベースの食性への変化に伴う同様の毒の劣化は、一般的な卵食のDasypeltis scabraでも確認されており、その食性は完全に鳥の卵で構成されているため、ヘビは毒を必要としなかった。このことから生物学者は、毒が使用されなければ、その毒は急速に失われると示唆している。^[67]

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