異常フィブリノゲン血症

異常フィブリノゲン血症は、重要な血液凝固因子であるフィブリノゲンが正常レベルで循環しているものの、機能不全に陥っている3種類のフィブリノゲン障害から構成されます。先天性異常フィブリノゲン血症は、親の遺伝子の1つが異常なフィブリノゲンを生成する遺伝性疾患です。このフィブリノゲンは、正常な血液凝固や血栓の溶解を妨げます。そのため、この疾患は病的な出血や血栓症を引き起こす可能性があります。^{[2] [3] [4]}後天性異常フィブリノゲン血症は、肝疾患、自己免疫疾患、形質細胞疾患、または特定の癌の存在によりフィブリノゲンが機能不全に陥っている非遺伝性疾患です。主に病的な出血に関連しています。^[5]遺伝性フィブリノーゲンAα鎖アミロイドーシスは先天性フィブリノーゲン異常血症のサブカテゴリーであり、機能不全のフィブリノーゲンは出血や血栓症を引き起こさないが、腎臓に徐々に蓄積し、腎臓の機能を阻害する。^[6]

先天性フィブリノゲン異常血症は、これら 3 つの疾患の中で最も一般的です。400を超える家族で発生している約 100 種類の遺伝子変異が、この疾患の原因であることがわかっています。[ ^{5] [7]}これらの変異はすべて、遺伝性フィブリノゲン Aα 鎖アミロイドーシスを引き起こす変異と同様に、部分浸透を示します。つまり、これらの変異遺伝子の 1 つを持つ家族の一部のみが、フィブリノゲン異常血症関連の症状を発症します。^{[8] [6]}これらの先天性疾患と後天性フィブリノゲン異常血症はどちらも非常にまれであると考えられていますが、静脈血栓症患者の約 0.8% が先天性または後天性のフィブリノゲン異常血症を患っていると推定されています。したがって、フィブリノゲン異常血症は、根底にあるフィブリノゲン障害を反映しているとは認識されていない孤立した血栓性イベントが原因で、診断が非常に遅れている可能性があります。^[3]

先天性フィブリノゲン異常血症は、類似の遺伝性疾患である先天性低フィブリノゲン異常血症とは区別されます。どちらの疾患も機能不全のフィブリノゲンの循環を伴いますが、先天性低フィブリノゲン異常血症では血漿フィブリノゲン濃度が低く、先天性フィブリノゲン異常血症では正常です。さらに、この2つの疾患は遺伝子変異や遺伝パターンが異なり、症状も多少異なります。^{[3] [9]}

フィブリノーゲンは、主に肝臓の肝細胞によって血液中に作られ、分泌される糖タンパク質です。内皮細胞も少量と思われるフィブリノーゲンを作っていますが、このフィブリノーゲンは完全には特徴付けられていません。血小板とその前駆細胞である骨髄巨核球は、かつてはフィブリノーゲンを作ると考えられていましたが、現在では糖タンパク質を取り込んで貯蔵することはできても作らないことが分かっています。^{[9] [10]}最終的に分泌される肝細胞由来の糖タンパク質は、2つの三量体で構成され、各三量体は3つのポリペプチド鎖、FGA遺伝子によってコードされるAα（αとも呼ばれる）、FGB遺伝子によってコードされるBβ（βとも呼ばれる） 、およびFGG遺伝子によってコードされるγで構​​成されています。これら 3 つの遺伝子はすべて、ヒト染色体 4 の長腕 (つまり「p」腕) に位置し (それぞれ 4q31.3、4q31.3、4q32.1の位置)、先天性フィブリノーゲン異常血症の原因となる変異を含んでいる可能性があります。ヘキシマーは肝細胞の小胞体でタンパク質として組み立てられ、その後ゴルジ体に移され、そこで多糖類(つまり複合糖) とシアリン酸がそれぞれのグリコシル化およびシアリル化酵素経路によって付加され、ヘキシマーが機能的なフィブリノーゲン糖タンパク質に変換されます。最終的に循環する糖タンパク質（(AαBβγ) ₂、(αβγ) ₂、Aα ₂ Bβ ₂ γ ₂、またはα ₂ β ₂ γ _{2と表記される）は、両端に}Dドメインと呼ばれる結節とEドメインと呼ばれる中央の結節を持つ長く柔軟な棒状に配置されています。 ^{[11] [12]}

血栓形成の正常なプロセスには、最終的な共通経路につながる 2 つの別々の経路の協調動作が含まれます。1)一次止血、すなわち血管損傷部位での循環血小板の接着、活性化、凝集、および 2)二次止血、すなわちトロンビンによるフィブリノーゲンの Aα 鎖と Bβ 鎖の切断により、個々のフィブリン鎖と、この切断から形成されたそれぞれのフィブリノペプチド AとBが形成されます。最終的な共通経路では、フィブリンは活性化凝固因子 XIII (因子 XIIIa と呼ばれる)によって架橋され、成熟したゲル状のフィブリン血栓を形成します。その後の線溶経路は、血栓形成を制限し、不要になった血栓を溶解する働きをします。フィブリノーゲンとその Aα フィブリン鎖は、このプロセスでいくつかの機能を果たします。^{[4] [10] [13] [14]}

• 血液凝固：フィブリノーゲン濃度は血液凝固形成の律速因子であり、血小板とともにこの形成に重要です（「凝固」を参照）。
• 血小板凝集：フィブリノーゲンは、血小板糖タンパク質 IIb/IIIa受容体を架橋することで血小板凝集を促進し、それによって一次止血経路を通じて血栓形成を促進します。
• 血栓溶解：フィブリノーゲンから形成されたAαフィブリン鎖は、血栓を分解して線溶を促進する物質である組織プラスミノーゲン活性化因子と結合します。

これらのフィブリノゲンの機能に基づいて、フィブリノゲンの変異は、血栓の形成および/または溶解を阻害または促進するように作用し、それによって個人に病的な出血、血栓症、またはその両方の状態を発症する素因を生み出す可能性があります。^[4]

先天性フィブリノゲン異常症の多くは無症状です。この疾患の症状は一般的に成人初期または中年期に現れるため、この疾患を引き起こす遺伝子変異を持つ若年者は症状が現れるまで時間がなかった可能性がありますが、そのような変異を持つ高齢者で以前は無症状だった人は症状が現れにくいです。この疾患のほとんどの症例で出血エピソードは軽度で、一般的にはあざができやすく、月経過多を伴います。出血のあまり一般的でない症状は重度または生命を脅かす可能性があり、これには抜歯、手術、膣分娩、および流産後の過度の出血が含まれます。まれに、これらの個人は関節内出血または脳出血を患う場合があります。この疾患に罹患した50歳以上の37人を対象としたある研究では、19%に血栓症の病歴がありました。血栓性合併症は動脈と静脈の両方で発生し、一過性脳虚血発作、虚血性脳卒中、心筋梗塞、網膜動脈血栓症、末梢動脈血栓症、深部静脈血栓症などがある。先天性フィブリノゲン異常血症による血栓症の既往歴を持つ33人を対象としたある研究では、深部静脈血栓症に起因すると思われる肺塞栓症が進行し、5人が慢性肺高血圧症を発症した。この疾患の患者の約26%は出血と血栓症の両方の合併症に苦しんでいる。^{[5] [14]}

先天性フィブリノゲン異常血症は、ほとんどの場合、 Aα、Bβ、またはγ遺伝子の単一の常染色体優性 ミスセンス変異によって引き起こされますが、まれに、これらの遺伝子の1つにおけるホモ接合性または複合ヘテロ接合性のミスセンス変異、欠失、フレームシフト変異、挿入変異、またはスプライス部位変異によって引き起こされることもあります。これらの変異の最も頻繁な部位は、Aα鎖のN末端またはγ鎖のC末端をコードしており、初期の血栓形成でフィブリンの組み立てに欠陥が生じ、それによって出血性素因が生じます。^[4] 2つの特定のミスセンス変異は、フィブリノゲン異常血症に関連するすべての変異の大部分（101人の個人を対象とした1つの研究では74％）を占めているため、先天性フィブリノゲン異常血症の出血性疾患を持つ個人の初期検査で調べる主要な部位となっています。これらの変異は、 FGAの35番目の位置（ Arg35と呼ばれる。下表のフィブリノゲンMetz1およびフィブリノゲンBicetreを参照）またはFGGの301番目の位置（Arg301と呼ばれる。下表のフィブリノゲンBaltimore IVを参照）のいずれかのアミノ酸アルギニンをコードするコドンを変化させる。^[11]

次の表は、先天性フィブリノゲン異常血症を引き起こす変異の例を列挙している。この表には、a)変異タンパク質の慣用名、b)変異した遺伝子 ( FGA、FGB、またはFGG )、その変異部位 (クローン遺伝子内の番号付きヌクレオチド)、および変異前>後のこれらの部位のヌクレオチド名( C、T、A、G )、 c)正常変異した循環フィブリノゲンで見つかった変化したフィブリノゲンペプチド (Aα、Bβ、またはλ) およびアミノ酸 (標準略語を使用)、 d)変異したフィブリノゲンの機能不全の原因、e)変異の臨床的結果、およびf)コメントが示されている。欠失 (del)、フレームシフト (fs)、またはホモ接合変異として記載されていない限り、すべての変異はヘテロ接合、ミスセンス変異である。^{[5] [15]}

先天性フィブリノーゲン異常症の診断は、臨床検査で血漿フィブリノーゲン濃度は正常だが、免疫学的に検出されたフィブリノーゲンの量が機能的に検出された（つまり凝固可能な）フィブリノーゲンの量と比較して有意に過剰であることが判明することで行われます。これらの症例における機能的に検出されたフィブリノーゲン量と免疫学的に検出されたフィブリノーゲン量の比率は 0.7 未満です。部分トロンボプラスチン時間、活性化部分トロンボプラスチン時間、トロンビン時間、およびレプチラーゼ時間の検査は、出血または血栓症の履歴に関係なく、通常延長します。^[11]フィブリノーゲン遺伝子とペプチド鎖の検査室分析が可能な場合は、診断を確定します。これらの遺伝子またはタンパク質鎖の最初の検査では、特に「ホットスポット」変異、つまりこの疾患の変異の大部分を構成する最も一般的な変異（病態生理学のセクションを参照）を検索する必要があります。^[5]後天性疾患が疑われる異常フィブリノゲン血症の場合、診断には原因疾患の存在を適切に診断することが必要である。^[4]

先天性フィブリノゲン異常血症は、免疫学的に検出されたフィブリノゲンレベルが正常であるのに対し、先天性低フィブリノゲン異常血症では免疫学的に検出されたフィブリノゲンレベルが正常範囲を下回るという所見によって、先天性低フィブリノゲン異常血症と最初に区別されます。両疾患とも、機能的に検出されたフィブリノゲンと免疫学的に検出されたフィブリノゲンの質量比が 0.7 未満です。遺伝子およびタンパク質分析によって、2 つの疾患を明確に区別できます。^[9]

先天性フィブリノゲン異常血症と診断された189人を対象とした研究では、約33%が無症状、約47%が断続的な出血を経験し、約20%が断続的な血栓症を経験しました。^[9]この疾患はまれであるため、これらの症状を持つ個人の治療は、対照臨床試験ではなく、主に症例報告、英国が定めたガイドライン、専門家の意見に基づいています。^[5]

無症候性先天性フィブリノゲン異常血症の治療は、家族にこの疾患を持つ人がいるかどうか、また、可能な場合は、この疾患の原因となる正確な変異と、これらの合併症を発症する特定の変異タイプの傾向に基づいて推定される出血および/または血栓性合併症の発症の予測に部分的に依存する。^{[5]一般に、この疾患を持つ人は、手術、妊娠、および}出産の前に定期的なフォローアップと多職種による管理を必要とする。この疾患を持つ女性は流産率が高いようで、凝固検査でフィブリノゲン活性が 0.5 グラム/リットル未満の人は出血や自然流産を起こしやすい。複数回の流産を経験した女性およびフィブリノゲン活性レベルが極端に低い人は、妊娠、出産、および/または手術中にフィブリノゲン補充による予防療法を検討すべきである。 ^{[5] [9]}

先天性フィブリノゲン異常血症の結果として出血発作を経験する人は、血友病治療を専門とするセンターで治療を受けるべきです。正常な血小板機能を妨げるすべての薬剤を避けるべきです。出血エピソード中は、フィブリノゲン濃縮液で治療するか、緊急時またはこれらの濃縮液が入手できない場合は、新鮮凍結血漿および/またはクリオプレシピテート（フィブリノゲンを多く含む血漿分画）を注入して、フィブリノゲン活性レベルを1グラム/リットル以上に維持します。トラネキサム酸またはフィブリノゲン濃縮液は、小手術前の予防的治療に推奨されますが、フィブリノゲン濃縮液は、フィブリノゲン活性レベルを1グラム/リットル以上に維持することを目的として、大手術前に推奨されます。経膣出産または帝王切開を受ける女性は、フィブリノゲン活性レベルを1.5グラム/リットルに維持するために、血友病センターでフィブリノゲン濃縮液による治療を受けるべきです。後者の場合、産後の出血を注意深く観察する必要がある。^[5]

先天性フィブリノゲン異常血症の結果として断続的な血栓症を患っている人も、抗血栓薬を用いた血友病治療を専門とするセンターで治療を受けるべきである。長時間の車移動や飛行機旅行などの高リスク状況で使用するための抗血栓行動法について指導されるべきである。静脈血栓症は、血栓症の個人および家族歴に応じて、低分子量ヘパリンで治療すべきである。小手術前の予防的治療では、フィブリノゲン補充を避け、予防的抗凝固措置を用いるべきである。大手術前は、重篤な出血が起こった場合にのみフィブリノゲン補充を行うべきであり、それ以外の場合は予防的抗凝固措置が推奨される。^[5]

遺伝性フィブリノゲン Aα 鎖アミロイドーシスの患者は、無症候性タンパク尿から進行性腎機能障害および末期腎疾患まで、さまざまな症状を呈する。病的な出血や血栓症は認められず、アミロイドーシスは腎臓に限定される点で非全身性である。腎アミロイドーシス患者 474 名に関する報告では、遺伝性フィブリノゲン Aα 鎖疾患は全症例のわずか 1.3% を占める一方、異常免疫グロブリン誘発性腎アミロイドーシス (例AL アミロイドーシス) は症例の 86% を占めた。^{[17]ただし、遺伝性フィブリノゲン Aα 鎖アミロイドーシスは、}家族性腎アミロイドーシスの中で最も一般的な形態である。^{[5] [6]}

フィブリノーゲンAα鎖遺伝子の特定の変異は、遺伝性フィブリノーゲンAα鎖アミロイドーシスと呼ばれる家族性腎アミロイドーシスの一種を引き起こします。 ^{[6]この疾患は、Aα鎖変異の}常染色体優性遺伝によるもので、最も一般的なものはヘモグロビンインディアナポリス、つまりヘテロ接合性ミスセンス（c.1718G>T: Arg554Leu）変異です。この疾患を引き起こすその他のミスセンス変異は名前が付けられていませんが、1634A>T: Glu526Val、c.1670C>A: Thr538lys、c.1676A.T:Glu540Val、c1712C>A:Pro552Hisなどがあります。フレームシフトを引き起こす欠失変異、すなわちc.1622delT: Thr525Leuも、この疾患の原因です。これらの変異Aα鎖を持つフィブリノゲンは循環中に分泌され、徐々に腎臓に蓄積し、腎臓に重大な損傷を引き起こします。変異フィブリノゲンは腎臓外組織に蓄積したり、損傷を与えたりすることはないようです。^{[5] [6] [17]}

この疾患の診断は、以下の事実を証明することによって行われます。1 )機能不全の血漿フィブリノーゲン、すなわち免疫学的に検出されるフィブリノーゲンと比較して機能的に著しく検出されないこと、b)腎臓疾患の兆候および/または症状の存在、およびc) コンゴーレッド染色で検出されるアミロイドによる腎糸球体の大規模な閉塞の組織学的証拠。全身性アミロイドーシスの証拠もないことが必要です。専門センターでは、免疫学的および遺伝学的研究を使用して、腎アミロイド沈着の性質、FGA遺伝子変異の存在、および家族内でのこれらの変異の発生を定義します。この疾患は、家族間で非常に多様な浸透率を示します。^{[17] [6]}遺伝性フィブリノーゲンAα鎖アミロイドーシスは、家族間での多様な浸透率、特徴的な組織学的外観、タンパク尿、進行性腎機能障害、および他の形態の全身性腎アミロイドーシスよりも著しく良好な生存率を示します。^[6]

遺伝性フィブリノゲンAα鎖アミロイドーシスの治療は、慢性維持血液透析と、可能な場合は腎移植に依存してきました。移植腎におけるアミロイドーシスの再発は起こり、予想されますが、この形態のアミロイドーシスの移植生存率は、他の形態の全身性腎アミロイドーシスの移植よりも大幅に良好です。遺伝性フィブリノゲンAα鎖関連腎アミロイドーシスの比較的健康な個人は、フィブリノゲンAα鎖産生肝臓を非疾患ドナー肝臓と置き換えることで移植腎の生存期間が延長されることが期待され、腎・肝二重移植が検討される場合があります。^[6]

後天性フィブリノゲン異常血症は、通常、原因不明の出血傾向や出血エピソードを有する個人において、基礎疾患または薬物摂取の兆候、症状、および/または過去の診断を伴って発症します。後天性フィブリノゲン異常血症では、先天性フィブリノゲン異常血症と比較して出血がより顕著であるように見えます。病的血栓症は、基礎疾患の合併症としてこれらの個人に発生する可能性がありますが、後天性疾患ではまれな特徴です。^[4]

後天性フィブリノゲン異常血症は、フィブリノゲンの凝固機能に直接的または間接的に干渉する基礎疾患の既知のまたは推定される結果として発生します。後天性フィブリノゲン異常血症の患者は、先天性フィブリノゲン異常血症の患者よりも出血性合併症を起こしやすい傾向があります。^{[4] [18] [19]}次の表は、後天性フィブリノゲン異常血症の例に関するコメントとともに、いくつかの異常、原因、および明らかな病態生理を示しています。^{[3] [4]}

後天性フィブリノゲン異常血症の診断には、先天性フィブリノゲン異常血症に使用されるものと同じ臨床検査に加え、基礎にある原因疾患の証拠が使用されます。^[4]

後天性フィブリノゲン異常血症の治療は、先天性フィブリノゲン異常血症に推奨されているガイドラインに従います。^[4]さらに、フィブリノゲン異常血症の原因と考えられるあらゆる疾患の治療が有用である可能性があります。たとえば、モノクローナル抗体レベルを低下させるための治療的血漿交換と化学療法は、多発性骨髄腫関連フィブリノゲン異常血症の場合、そうでなければ制御不能な出血を逆転させるために効果的に使用されています。^{[20] [21]}