低フィブリノゲン血症

低フィブリノゲン異常血症は先天性低フィブリノゲン異常血症とも呼ばれ、血液凝固に重要な因子であるフィブリノゲンをコードする遺伝子の1つまたは複数における変異によって引き起こされる、まれな遺伝性フィブリノゲン疾患です。これらの変異により、フィブリノゲンの産生と循環が低下し、少なくとも一部は機能不全に陥ります。^[1] 低フィブリノゲン異常血症は浸透率が低く、変異遺伝子を持つ家族の一部のみが症状を発症します。^{[2] [3]}

この疾患は、先天性フィブリノゲン異常血症と呼ばれる異常フィブリノゲン血症の一種に類似しています。しかし、先天性フィブリノゲン異常血症は低フィブリノゲン異常血症とは4つの点で異なります。先天性フィブリノゲン異常血症には、正常レベルのフィブリノゲンの循環の少なくとも一部が機能不全であること、原因となる遺伝子変異の異なるセット、臨床症状の多少異なる組み合わせ、および浸透率がはるかに低いことが含まれます。[ ^{2] [3]}

低フィブリノゲン血症は、循環フィブリノゲンレベルが低いだけでなく、循環フィブリノゲンの一部の機能不全によっても、病的な出血や血栓症を引き起こします。この疾患は、軽微な外科手術でも非常に重篤な出血を引き起こす可能性があり、この疾患に罹患した女性は、出産中および出産後に重篤な出血を起こし、流産率が高くなり、月経過多（月経期間中の異常に重い出血）に悩まされることが多いです。^[1]

低フィブリノゲン血症と診断された32人を対象とした研究では、41%に断続的な出血が、43%に断続的な血栓症が見られ、16%は無症状で、血液検査の異常によって発見されました。^[2]出血と血栓症は一般的に成人期に始まり、発症および診断時の平均年齢は32歳です。出血は出産可能年齢の女性でより頻繁かつ重度であり、これらの女性は流産、月経過多、および出産時および/または産褥期の過度の出血に苦しむ可能性があります。抜歯を含む大手術または小手術後の過度の出血は、この疾患を持つ女性と男性の両方に発生します。この疾患の血栓性合併症は多くの場合（≈50%）再発性であり、中心動脈と末梢動脈、深部静脈と表在静脈に影響を与える可能性があります。血栓性イベントは重篤な場合があり、脳動脈閉塞による脳卒中、内臓静脈血栓症、深部静脈血栓症に起因すると考えられる肺血栓症を引き起こす可能性があります。^[1]

循環フィブリノーゲンは、 2 つの三量体からなる糖タンパク質で、各三量体は 3 つのポリペプチド鎖から構成されています。Aα (α とも呼ばれる) は FGA 遺伝子によってコード化され、Bβ ( βとも呼ばれる) はFGB遺伝子によってコード化され、γ はFGG遺伝子によってコード化されます。3 つの遺伝子はすべて、ヒト染色体 4 の長腕または「q」腕 (それぞれ 4q31.3、4q31.3、4q32.1 の位置)にあり、機能不全のフィブリノーゲンや、先天性低フィブリノーゲン血症の原因となるフィブリノーゲン レベルの低下を引き起こす変異が発生する部位です。^{[4] [5]}

先天性低フィブリノゲン異常血症は、少なくとも 32 種類の単一変異によって引き起こされる常染色体優性遺伝疾患です。これらの変異のうち 10 個はフィブリノゲン α 鎖遺伝子 ( FGA 遺伝子とも呼ばれる)、5 個はフィブリノゲン β 鎖遺伝子 ( FGB遺伝子とも呼ばれる)、17 個はフィブリノゲン γ 鎖遺伝子 ( FGG 遺伝子とも呼ばれる) にあります。これらの変異は主にミスセンス変異で、ナンセンス変異とフレームシフト変異はそれぞれ症例の 12.5% で発生します。^[1]低フィブリノゲン異常血症の特徴である 2 つのフィブリノゲン異常 (つまり、フィブリノゲンレベルが低下し、少なくとも一部が機能不全に陥った状態での循環) の原因は、異なる分子メカニズムを反映しています。^[4]

1. FGA、FGB、またはFGG遺伝子のいずれかの 2 つのコピーの 1 つにヘテロ接合性変異が発生すると、機能不全で血流への分泌が不十分なフィブリノゲン (フィブリノゲン フリシンゲン、フィブリノゲン フィラデルフィア、フィブリノゲン フライブルクなど) が生成されます。
2. 引用された遺伝子の 1 つのコピーの両方にホモ接合変異が発生すると、機能不全で血流への分泌が不十分なフィブリノゲン (例: オタゴ型フィブリノゲン、マールブルグ型フィブリノゲン、スファックス型フィブリノゲン) が生成されます。
3. 引用された遺伝子の 1 つの 2 つのコピーのそれぞれに2 つの異なる突然変異 (複合ヘテロ接合性を参照) が発生し、1 つの突然変異は機能的に正常な循環フィブリノゲンの形成の減少をコード化し、もう 1 つの突然変異は機能不全のフィブリノゲン (例: フィブリノゲン ライプツィヒ) の循環をコード化します。
4. 引用された遺伝子の 1 つのコピーに 2 つの異なる突然変異が発生し、1 つの突然変異は低フィブリノーゲン血症を引き起こし、もう 1 つの突然変異は機能不全のフィブリノーゲン (例: フィブリノーゲン Keokuk) をコード化します。

次の表は、上記の低フィブリノゲン血症の例についてさらに情報を追加したものです。表には、a)各変異タンパク質の慣用名、b)変異した遺伝子 ( FGA、FGB、またはFGG )、その変異部位 (クローン遺伝子内の番号付きヌクレオチド)、および変異前後のこれらの部位のヌクレオチド名 ( C、T、A、G )、 c)変化したフィブリノゲンペプチド名 (Aα、Bβ、またはλ) および循環変異フィブリノゲン内の番号付きアミノ酸部位で変異前後に発生するアミノ酸 (標準略語を使用)、 d)変異フィブリノゲンの機能不全の病態生理、およびe )変異の臨床的結果が記載されています。欠失 (del) またはフレームシフト (fs) として記載されていない限り、すべての変異はミスセンス変異またはナンセンス変異です。^{[1] [4]}ナンセンス変異によって未熟な終止コドンが生じ、ポリペプチド鎖が短くなる場合は、変化したアミノ酸コドンの後にX（PSC）が付きます。

低フィブリノゲン異常血症は、通常、異常出血または血栓症の病歴がある、またはそのような人の近親者である個人で診断されます。初期の検査所見には、免疫測定法で測定された血清フィブリノゲン量レベルの低下と、誘導性血栓形成の減少が含まれ、機能的に検出されたフィブリノゲン量（すなわち、誘導血栓で検出されたもの）と免疫測定法で検出されたフィブリノゲン量の比が異常に低い（すなわち、0.7 未満）ことになります。これは、免疫測定法で測定されたフィブリノゲン量は正常であるが、機能的に検出されたフィブリノゲン量と免疫測定法で検出されたフィブリノゲン量の比が低い（すなわち、0.7 未満）先天性フィブリノゲン異常血症の個人とは対照的です。利用可能な場合は、専門の検査室で、疾患の根底にある正確な遺伝子変異とフィブリノゲン異常を定義するための研究を行うことができます。^{[1] [2] [6]}

発端者の血縁者は、低フィブリノゲン血症の有無について評価されるべきである。この疾患の患者は、遺伝、合併症、出血や血栓症を避けるために取ることができる予防措置について助言を受ける必要がある。患者の80％以上が疾患の出血または血栓症の合併症を発症する可能性があるため、低フィブリノゲン血症と診断された無症状の患者は、多分野にわたる管理の恩恵を受けるために専門施設で治療を受けるのが最善である。^[2]

低フィブリノゲン血症の合併症を予防および/または治療するための対策は、専門施設で個人の既往歴および家族歴に合わせて調整する必要があります。個人または家族歴のある人は、機能性フィブリノゲン レベルが、大手術の場合は 1 グラム/リットル超、小手術の場合は 0.5 グラム/リットル超、自然出血の場合は 0.5 ～ 1 ～ 2 グラム/リットル超 (出血の重症度による)、妊娠の最初の 2 トリメスターの場合は 0.5 ～ 1 グラム/リットル超、妊娠後期および産後は 1 ～ 2 グラム/リットル超の場合、出血リスクが低いとみなされます。機能性フィブリノゲンがこれらのレベルを下回る場合は、できればフィブリノゲン濃縮液で治療する必要がありますが、入手できない場合は、機能性フィブリノゲンの低リスク レベルを達成するために、フィブリノゲンを多く含むクリオプレシピテートまたは血漿で治療する必要があります。^[2] トラネキサム酸や（ε-アミノカプロン酸）などの抗線溶薬は、小手術、抜歯、粘膜出血、またはその他の軽度の出血の場合の代替予防または治療として考慮されることがあります。 ^{[2] [4]血栓症の既往歴または家族歴のある人は、}低分子量ヘパリン、クマジン、リバーロキサバンなどの長期抗凝固薬の使用を検討する必要があります。^[2]