顧みられない病気のための医薬品イニシアチブ

顧みられない病気のための新薬イニシアティブ（DNDi ）は、患者のニーズを重視した非営利の共同 医薬品研究開発（R&D）組織であり、顧みられない病気、特にリーシュマニア症、アフリカ睡眠病（ヒトアフリカトリパノソーマ症、HAT）、シャーガス病、^[1] マラリア、フィラリア症、菌腫、小児HIV、^[2] クリプトコッカス髄膜炎、^[3] C型肝炎、デング熱^[4]に対する新しい治療法の開発に取り組んでいます。DNDiのマラリア活動は、2015年にマラリア治療薬ベンチャー（MMV）に移管されました。

DNDiは、エグゼクティブディレクターのルイス・ピサロ氏率いる^[5]。スイス（ジュネーブ）、ブラジル、コンゴ民主共和国、インド、日本、ケニア、マレーシア、南アフリカにオフィスを構え、米国にも支部がある。

過去50年間に医学は大きな進歩を遂げたにもかかわらず、最貧困層を悩ませる多くの熱帯病は未だに無視されています。10億人以上^[6]、つまり世界人口の7分の1以上が、世界保健機関（WHO）が無視される熱帯病として挙げている20の病気のいずれかに感染しています^[7]。無視される熱帯病は致命的となる可能性があるにもかかわらず、これらの病気を治療するための現代的で安全かつ効果的な薬が不足しています[ ^{8] 。}

貧困地域に住む人々の間で高い死亡率と罹患率を引き起こす病気に対する新薬が不足しているという証拠が科学文献で発表されている。ある出版物は、顧みられない病気が世界の負担の11.4%を占めているにもかかわらず、25年間（1975年から1999年）にわたって顧みられない病気に特化した新薬が承認されたのはわずか1.1%だったと報告している。^[9]別の出版物は、この傾向は2000年から2011年まで同じままであり、市場に投入された新しい化学物質のうち顧みられない病気に適応するものはわずか1.2%だったと指摘している。^[10]

DNDiは、顧みられない病気に対する新しい治療法を開発するために2003年に設立されました。この組織は、顧みられない病気が蔓延している国々の公的機関、特にブラジルのオスワルド・クルス財団、インド医学研究評議会、ケニア医学研究所、マレーシア保健省、フランスのパスツール研究所などの主要研究機関と医療機関によって設立され、国境なき医師団（MSF）の1999年ノーベル平和賞の資金援助を受けています。WHO熱帯病研究訓練特別プログラム（TDR）は、このイニシアチブの常任オブザーバーとして活動しています。^[11]

DNDiの創設者ベルナール・ペクールは2003年から2022年まで同組織を率いていた。^[12]

2022年から現在まで、この組織にはルイス・ピサロというチリ人の医師が新しいディレクターとして就任しています。

顧みられない病気の患者は製薬会社にとって利益の出る市場ではないため、これらの病気の研究開発に投資するインセンティブが欠如している。^{[13] [14]}

2000年代初頭、こうした無視された患者のニーズを満たすために、利益主導の医薬品開発に代わる選択肢が登場した。製品開発パートナーシップ（PDP）は官民パートナーシップ（PPP）とも呼ばれ、民間企業、学界、公共部門の新たな連携を可能にすることで、無視されている疾患に対する医療ツール（診断、ワクチン、医薬品）の研究開発（R&D）を実施し、加速することを目指している。^{[15] PDPの例としては、}国際エイズワクチンイニシアチブ、MMV、結核治療薬開発のための世界同盟（TBアライアンス）、DNDiなど がある。 ^[16]

PDPは「仮想オーケストラの指揮者」として機能し、^[17]パートナーの特定の資産、能力、専門知識を活用して、学界、特に無視されている病気が蔓延している国の公的研究機関、製薬会社やバイオテクノロジー企業、他のPDPを含む非政府組織、世界中の政府の能力を統合し、研究開発プロセスのあらゆる段階でプロジェクトを実施します。^[18]

医薬品開発に関する商業研究の不足を克服するために、PDPは研究開発費を製品価格から切り離すことを目的とした「デリンケージ」原則を適用することができる。これにより、特定の疾患への投資のインセンティブは、開発された製品の販売価格とは無関係になる。^[19]

DNDiは、既存の薬の改良と全く新しい化学物質の両方で、顧みられない病気に対する大規模な医薬品パイプラインを構築しました。現在までに、13の主要な成果は次のとおりです。

これまでに実施された治療:

2007年に発売されたこの抗マラリア薬は、アルテスネート/アモジアキン（ASAQ）の固定用量配合剤です。DNDiとフランスの製薬会社サノフィとの提携の成果であるASAQは、モロッコで製造され、手頃な価格（子供用はわずか0.05ドル、大人用は1ドル）で、シンプルなレジメン（1日1錠または2錠を3日間）で投与され、アフリカのマラリア治療に関する最新のWHOガイドラインを満たし、2008年に「事前認定」ステータスを付与されました。^[20] 特許なしで開発されたASAQは、WHOの必須医薬品モデルリストと子供用必須医薬品リストに掲載されており、32のアフリカ諸国、インド、エクアドル、コロンビアで登録されており、4億3,700万回以上の治療薬が配布されています。^{[21] [22] [23] [24]}

ASAQの追加供給源を提供するために、タンザニアの産業パートナーであるZenufaと技術移転契約が締結されました。ASAQは2015年5月にMMVアクセスおよび製品管理チームに引き渡されました。 ^[25]

DNDiが開発した2つ目の抗マラリア治療薬は、 2008年に発売されたアルテスネートとメフロキンの固定用量配合剤である。これは、FACTプロジェクトコンソーシアム内の国際協力によって開発された。シンプルで適応性のあるレジメン、3年間の有効期間、非常に高いコンプライアンス率を特徴としている。ASMQは、ブラジルのFarmanguinhos  [pt] / Fiocruzによって製造されており、南南技術移転により、現在はCiplaでも製造されている。後者は2012年にWHOから「事前認定」ステータスを付与され、2013年にはWHOの必須医薬品モデルリストと小児用必須医薬品リストに掲載された。 ^[26] 2015年までに、ブラジル、インド、マレーシア、ミャンマー、タンザニア、ベトナム、ニジェール、ブルキナファソ、タイ、カンボジアで登録された。2015年末までに、100万回以上の治療薬が配布された。 ASMQは2015年5月にMMVアクセスおよび製品管理チームに引き渡されました。^[27]

ニフルチモックスとエフロルニチンの併用療法であるニフルチモックス・エフロルニチン併用療法（NECT）は、睡眠病としても知られるステージ2（進行期）のヒトアフリカ睡眠病（HAT）に対する25年ぶりの新しい改良された治療選択肢である。これは、NGO、政府、製薬会社、WHOの6年間のパートナーシップの成果である。2009年に開始され、 2009年にWHO必須医薬品モデルリスト、2013年にWHO小児用必須医薬品リストにそれぞれ掲載された。従来の治療よりも入院期間が短く、以前広く使用されていたヒ素ベースのメラルソプロールよりもはるかに安全で、メラルソプロールは患者の約5％を殺していた。^[28] NECTは現在、HATステージ2に感染した13の流行国すべてで患者の100％の治療に使用されている。^[要出典]

SSG&PM ^[29]は、スチボグルコン酸ナトリウムとパロモマイシンの併用療法であり、2010年から東アフリカで利用可能な内臓リーシュマニア症（VL）に対する短期コースで費用対効果の高い治療オプションです。これは、DNDi、リーシュマニア症東アフリカプラットフォーム（LEAP）、ケニア、スーダン、エチオピア、ウガンダの国家制御プログラム、国境なき医師団（ MSF）、およびWHOの6年間のパートナーシップの成果です。^[30]これは、2010年にWHOリーシュマニア症制御専門家委員会によって東アフリカでの第一選択治療として推奨され、10,000人以上の患者が治療を受けました。スーダン、エチオピア、南スーダン、ソマリアは、SSG&PMをVLの第一選択治療として推奨する改訂ガイドラインを発表しました。^[31]

アムホテリシンBの単回投与とパロモマイシン/ミルテホシン/アムホテリシンBの併用は、WHOリーシュマニア症対策専門委員会（2010年）によって推奨されました。^[32]これらの治療法は、以前の主力治療法よりも毒性が低く、アンチモン耐性地域で有効で、治療期間が短く、費用も以前の治療法と同程度です。2010年には、インドでアムホテリシンB、ミルテホシン、パロモマイシンの3種類の2剤併用療法を調査する研究が完了しました。3種類の併用療法はすべて非常に有効であることが示されました（治癒率97.5%以上）。WHO専門委員会は、南アジアで現在確立されているVLの単剤療法よりもこれらの治療法を優先的に使用することを推奨しました。DNDiはTDRおよびWHOと協力して、これらの治療法の導入を促進し、VL撲滅戦略をサポートしています。^[33] DNDiは、インドのビハール州でのパイロットプロジェクト（2012～2015年）を含むさらなる研究を実施し、一次医療レベルではアムホテリシンB、ミルテホシン、パロモマイシンをベースとした併用療法、病院レベルではアムホテリシンBの単回投与の安全性と有効性を実証した。この研究結果に基づき、2014年8月のカラ・アザール撲滅に向けたインド国家ロードマップでは、VL患者の治療において第一選択薬としてアムホテリシンBの単回投与を推奨し、すべてのレベルでパロモマイシンとミルテホシンを第二選択薬とすることを推奨した。 ^{[34]この政策は、バングラデシュとネパールでも反映されている。ミルテホシン}単剤療法の廃止は重要な政策変更である。このプロジェクトは、パートナーのコンソーシアムとの共同作業であった。^[35]

これはシャーガス病の唯一の小児用投与量治療薬であり、2011年にDNDiとペルナンブコ州農薬研究所（LAFEPE）との協力により発売されました。2013年11月、ムンドサノ財団とDNDiは、ELEAと提携して治療薬の2番目の供給源を提供するための協力契約を締結しました。ベンズニダゾールの小児用投与量は、先天的に感染した2歳未満（体重20kg）の乳児および幼児向けに設計されています。年齢に合わせた使いやすい、手頃な価格の非特許錠剤であるこの新しい治療薬は、投与量の正確性、安全性、治療遵守の向上に貢献します。ベンズニダゾールの小児用投与量は、2011年にブラジルの国家健康監視局によって登録されており、他の流行国でも登録取得を目指しています。 2013年7月にWHOの小児用必須医薬品リストに掲載されました。^[36]

結核（TB）とHIVの両方に感染した子供の治療における多くの課題の中には、主要な結核治療薬がHIV治療の主要な抗レトロウイルス薬の1つであるリトナビルの有効性を無効にしてしまうという事実がある。南アフリカの5つの病院で行われたDNDiが後援する研究^[37]では、「スーパーブースト」、つまり子供の治療計画にリトナビルを追加することの有効性が実証された。WHOはそれ以来、結核とHIVの両方に感染した子供にスーパーブーストを使用するよう推奨を強化している。^[38]

フェキシニダゾールは、トリパノソーマ・ブルーセイ・ガンビアエンセによるアフリカ睡眠病（またはヒトアフリカ睡眠病）に対する初の完全経口治療薬です。DNDi、サノフィ、その他が共同で開発しました。臨床試験にはコンゴ民主共和国と中央アフリカ共和国の患者749人が登録されました。ランセット誌に掲載された結果は、病気の両段階において高い有効性と安全性を示しました。フェキシニダゾールは10日間経口投与されます。^[39]

2018年11月、欧州医薬品庁はフェキシニダゾールについて肯定的な科学的意見を採択した。^{[40] [41] [42]} 2018年12月、フェキシニダゾールはコンゴ民主共和国で承認された。^[43]

その他のプロジェクト:

2016年、WHOとDNDiは協力して、新しい抗生物質治療や改良された抗生物質治療の開発と提供を通じて世界の公衆衛生ニーズに対応し、その持続的なアクセスを確保することを目的とした非営利の研究開発組織である世界抗生物質研究開発パートナーシップ（GARDP）を設立しました。2018年、GARDPは独立した法人として組織されました。^[44]

多くの低・中所得国では、効果の高い直接作用型抗ウイルス薬（DAA）によるC型肝炎治療を手頃な価格で受けられる機会が依然として極めて限られている。 ^[45] 2016年、DNDiは、DAA候補薬ラビダスビルの開発元である米国のバイオ医薬品会社Presidio Pharmaceuticalsおよびそのライセンスパートナーであるエジプトのジェネリック医薬品製造会社Pharco Pharmaceuticalsと契約を結び、公衆衛生用途に最適化された新しい併用治療薬ラビダスビル＋ソホスブビルの試験を可能にした。^[46]マレーシアとタイの保健省が共催し、国境なき医師団（MSF）の変革的投資能力（TIC）イニシアチブが共同出資した第II/III相試験では、治療終了から12週間後に参加者の97％が治癒したことが示された。複数のリスク要因を抱える患者が治癒し、予想外の安全性シグナルは検出されなかった。^[47] 2021年6月、マレーシアはラビダスビルの条件付き登録を認可した。^[48]

リーシュマニア症とHIVの同時感染は、35の流行国で報告されている[http://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/leishmaniasis]。HIVと内臓リーシュマニア症の同時感染者は治療への反応が悪く、死亡リスクが高く、再発を何度も経験することが多い。^[49] 2つの研究結果に基づき、WHOは2022年6月に内臓リーシュマニア症とHIVの同時感染者の治療に関する新しい治療ガイドラインを発表し、リポソームアムホテリシンBとミルテホシンの併用を推奨した。^[50]

これまで、ブラジルにおける内臓リーシュマニア症の第一選択治療の推奨事項にはアンチモン酸メグルミンの使用が含まれていたが、これは毒性、非経口投与、入院の必要性などにより重大な制限がある。^[51]ブラジリア大学およびブラジルのオスワルド・クルス財団と共同で行われた試験の結果、毒性が低く有効性が許容範囲内であることから、リポソームアムホテリシンBは標準治療よりも内臓リーシュマニア症の第一選択治療に適していることが示された。^{[52] [53]} 2022年6月、汎米保健機構（PAHO）はアメリカ大陸におけるリーシュマニア症の治療に関する新しいガイドラインを発表し、内臓リーシュマニア症の治療には五価アンチモン剤ではなくリポソームアムホテリシンBを推奨している。^[54]

この「4-in-1」固定用量配合剤は、プロテアーゼ阻害剤の ロピナビルとリトナビルを、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（NRTI）のラミブジンとアバカビルと組み合わせたもので、小児HIVの治療に使用されます。^[55]この4-in-1は、現在利用可能なロピナビルベースのレジメンを大幅に改善したものです。^[56]顆粒入りカプセルとして処方されており、耐熱性、味覚マスキング、固形で、アルコールや不適切な溶剤を含んでいません。シプラ社と提携して、体重3～25kgの乳児および幼児向けに開発されました。カプセルを開けて顆粒を柔らかい食べ物、水、または牛乳に振りかけて投与できます。^[57]南アフリカ保健製品規制当局（SAHPRA）は、2022年6月に4-in-1を承認しました。^[58]

2013年、DNDiは、シャーガス病、アフリカ睡眠病、マラリア、リーシュマニア症などの貧困関連疾患に対する新たな治療法の開発と提供により、BBVA財団フロンティア・オブ・ナレッジ賞の開発協力部門を受賞しました[59 ^]。^[60]

DNDiは2013年にカルロス・スリム健康賞を受賞しました。^{[61]この賞は2008年に}カルロス・スリム財団によって創設され、ラテンアメリカとカリブ海諸国の人々の保健水準の向上に尽力している人々や機関を表彰することを目的としています。^[62]

2013年、ロックフェラー財団は、イノベーションを通じて貧困層や社会的弱者層に貢献している組織や個人を世界規模で推薦するよう呼びかけました。^[63]それらの推薦と世界中の個人の投票から、ロックフェラー財団は2013年次世代イノベーター賞の受賞者3名を選出しました。^[64] DNDiも受賞者の1つでした。^[65]

2015年12月11日、DNDiはブラジルのFINEPイノベーション賞を受賞しました。^[66]この賞は、ブラジルで開発された新しい抗マラリア薬を生み出した革新的な研究開発モデルが評価されたものです。^[67]

DNDiは2017年にイノベーション賞^[68]を、2018年には「キュヴェ2018 ドゥ ラ ヴィーニュ デ ナシオン」^[69]をジュネーブ州から受賞しました。

2017年11月4日にランセット誌に掲載された論文「アフリカトリパノソーマ・ブルーセイ・ガンビアストリパノソーマ症末期に対する経口フェキシニダゾール：重要な多施設ランダム化非劣性試験」^[70]は、2018年版アン・マウラー・チェッキーニ賞の受賞者2名のうちの1名でした。^[71]

睡眠病の新しい治療薬であるフェキシニダゾールに関する短編映画が、2020年に開催された世界保健機関の「すべての人のための健康」映画祭でグランプリを受賞した。^[72]「医者の夢」は、DNDiと南アフリカの制作会社Scholars and Gentlemenが制作した。

2023年、同組織は「国際協力」部門でアストゥリアス王女賞を受賞した。 ^[73]

DNDiは、疾患が風土病となっている国のパートナーと協力して、既存の臨床研究能力を強化し、必要に応じて新たな能力を構築しています。DNDiは、アフリカとラテンアメリカにおける、リーシュマニア症に関するリーシュマニア症東アフリカプラットフォーム（LEAP）^{[74] 、睡眠病（}ヒトアフリカトリパノソーマ症）に関するHATプラットフォーム^[75]、シャーガス病臨床研究プラットフォーム（CCRP）^[76]、ラテンアメリカにおけるリーシュマニア症に関するレデリーシュネットワーク^[77]など、4つの地域疾患特化型プラットフォームの設立を支援しており、引き続きこれらと協力を続けています。

彼らの使命は、地域の状況を考慮して患者のニーズを定義し、保健分野における主要な地域関係者を集め、流行地域の臨床能力を強化し、必要に応じてインフラ要件に対処し、現場でのトレーニングを提供することです。^[78]

DNDiは、2021～2028年の戦略計画の一環として、最初の25年間で15～18種類の新しい治療法、合計25種類の新しい治療法を提供することを目指しています。^[79]

• 無視される熱帯病
• フェキシニダゾール
• アルテミシニン
• キニーネ

• 顧みられない病気のための医薬品イニシアチブ
• WHO熱帯病研究
• 世界抗生物質研究開発パートナーシップ（GARDP）